Szamba betonowe - Baborów

Strona 3 z 3

Jełopki 25-09-15 20:54

Komisja rewizyjna to - w większości- GŁUPI ludzie, którzy nie potrafili zrozumieć co mówią do nich MĄDRZY ludzie , stąd najbardziej durny protokół , jaki można było napisać pacanki

Kogo chroni radna BUNCZEK ???C 25-09-15 23:34

MIESZKAŃCY CHCA KOMISJI !! chcą KONTROLI kretyństwa jakie dopadło BABORÓW -czas z tym SKOŃCZYĆ .Czas wysłać To TO na ZIELONA ŁACZKE !!! Dosc NISZCZENIA MIASTA GMINY I LUDZI !!! kiepska MUSI odejść . *** Czym kieruje się RADNA BUNCZEK stając okoniem wobec PRACY Komisji Rewizyjnej RADY GMINY Baborów ??? Czy ta RADNA kieruje się PRYWATĄ ?? należy wiedzieć ze W ZUK pracuje jej DWOJE DZIECI !!czy to POWÓD aby BEZPRAWIE brało GÓRE nad PRAWEM ??Czy TAKICH RADNYCH nam POTRZEBA ?? Czy KOLESIE UKŁADY CWANIACTWO jest nam w BABOROWIE potrzebne ??? Czy zamiatanie pod dywan to JEDYNY ATUT Radnej BUNCZEK ?? Co za GŁOSOWANIE przeciw KOMISJI i RADZIE GMINY uzyska RADNA BUNCZEK ?? Jak szybko AWANSUJA latorośle RADNEJ BUNCZEK -Czas pokaże .

Jełopki 26-09-15 8:14

Komisja rewizyjna to - w większości- GŁUPI ludzie, którzy nie potrafili zrozumieć co mówią do nich MĄDRZY ludzie , stąd najbardziej durny protokół , jaki można było napisać pacanki

Kogo chroni radna BUNCZEK ???C 26-09-15 21:06

MIESZKAŃCY CHCA KOMISJI !! chcą KONTROLI kretyństwa jakie dopadło BABORÓW ,kretyństwa które wpaja WAM w głowy WYBITNA JEDYNA WSPANIAŁ obardczając każdym niepowodzeniem WAGOWEG DOŁAPSKIEGO czy innych ,kiedy to ONA jest PORAZAJĄCO NIEUDOLNA -czas z tym SKOŃCZYĆ .Czas wysłać To TO na ZIELONA ŁACZKE !!! Dosc NISZCZENIA MIASTA GMINY I LUDZI !!! kiepska MUSI odejść . *** Czym kieruje się RADNA BUNCZEK stając okoniem wobec PRACY Komisji Rewizyjnej RADY GMINY Baborów ??? Czy ta RADNA kieruje się PRYWATĄ ?? należy wiedzieć ze W ZUK pracuje jej DWOJE DZIECI !!czy to POWÓD aby BEZPRAWIE brało GÓRE nad PRAWEM ??Czy TAKICH RADNYCH nam POTRZEBA ?? Czy KOLESIE UKŁADY CWANIACTWO jest nam w BABOROWIE potrzebne ??? Czy zamiatanie pod dywan to JEDYNY ATUT Radnej BUNCZEK ?? Co za GŁOSOWANIE przeciw KOMISJI i RADZIE GMINY uzyska RADNA BUNCZEK ?? Jak szybko AWANSUJA latorośle RADNEJ BUNCZEK -Czas pokaże .

Xylaria digitata 08-01-16 18:51

Protodontia fascicularis – tzw. pierwoząb wiązkowy[4] Protodontia piceicola – tzw. pierwoząb świerkowy[4] Protostropharia semiglobata – tzw. łysiczka łajnowa[45] Psathyrella ammophila – kruchaweczka piaskowa[65] Psathyrella bifrons – kruchaweczka białoostrzowa[65] Psathyrella candolleana – kruchaweczka zaroślowa[65] Psathyrella canoceps – kruchaweczka drobna[65] Psathyrella caput-medusae – kruchaweczka meduzogłowa[65] Psathyrella casca – kruchaweczka czerwonawa[65] Psathyrella corrugis – kruchaweczka wysmukła[65] Psathyrella cotonea – kruchaweczka brudnobiała[65] Psathyrella fatua – kruchaweczka blada[65] Psathyrella frustulenta – kruchaweczka fasolowatozarodnikowa[65] Psathyrella fulvescens – kruchaweczka żółknąca[65] Psathyrella fusca – kruchaweczka stożkowata[65] Psathyrella gordonii – kruchaweczka białoosłonowa[65] Psathyrella gossypina – kruchaweczka jedwabistotrzonowa[65] Psathyrella hirta – kruchaweczka odchodowa[65] Psathyrella hydrophiloides[102] Psathyrella impexa – kruchaweczka różowawa[65] Psathyrella leucotephra – kruchaweczka biaława[65] Psathyrella microrhiza – kruchaweczka krótkokorzeniasta[65] Psathyrella multipedata – kruchaweczka kępkowa[65] Psathyrella murcida – kruchaweczka ochrowoczarna[65] Psathyrella noli-tangere – kruchaweczka najdelikatniejsza[65] Psathyrella obtusata – kruchaweczka białotrzonowa[65] Psathyrella olympiana – kruchaweczka czerwonobrązowa[65] Psathyrella panaeoloides – kruchaweczka kołpaczkowata[65] Psathyrella pennata – kruchaweczka wypaleniskowa[65] Psathyrella pertinax – kruchaweczka ziarnista[65] Psathyrella piluliformis – kruchaweczka namakająca[65] Psathyrella potteri – kruchaweczka ochrowobiała[65] Psathyrella prona – kruchaweczka przydrożna[65] Psathyrella pseudocasca – kruchaweczka pniakowa[65] Psathyrella pseudogracilis – kruchaweczka workowatorozwierkowa[65] Psathyrella pygmaea – kruchaweczka najmniejsza[65] Psathyrella senex – kruchaweczka malutka[65] Psathyrella silvestris – kruchaweczka topolowa[65] Psathyrella spadicea – kruchaweczka gładka[65] Psathyrella spadiceogrisea – kruchaweczka wąskoblaszkowa[65] Psathyrella sphagnicola – kruchaweczka torfowcowa[65] Psathyrella spintrigera – kruchaweczka rdzawobrązowa[65] Psathyrella storea – kruchaweczka żółtomiąższowa[65] Psathyrella tephrophylla – kruchaweczka popielatoblaszkowa[65] Psathyrella torpens – kruchaweczka bladomięsna[65] Psathyrella trepida – kruchaweczka bagienna[65] Psathyrella vernalis – kruchaweczka wiosenna[65] Pseudoboletus parasiticus – tzw. podgrzybek tęgoskórowy[48] Pseudochaete corrugata – tzw. szczeciniak chropawy[42] Pseudochaete tabacina – tzw. szczeciniak żółtobrzegi[42] Pseudoclitocybe cyathiformis – lejkownik kubkowatokapeluszowy[19] Pseudoclitocybe obbata – lejkownik pępówkowaty[19] Pseudocraterellus undulatus – lejkowniczek pełnotrzonowy[19] Pseudohelotium pineti[29] Pseudohydnum gelatinosum – galaretek kolczasty[62] Pseudoinonotus dryadeus – tzw. błyskoporek płaczący[36] Pseudomassaria minor[25] Pseudomassaria sepincoliformis[25] Pseudombrophila cervaria[72] Pseudombrophila deerrata[29] Pseudombrophila leporum[72] Pseudomerulius aureus – stroczniczek złotawy[63] Pseudoomphalina kalchbrenneri – pępkogrzybówka wapieniolubna[6] Pseudoomphalina pachyphylla – pępkogrzybówka gruboblaszkowa[6] Pseudopeziza calthae[29] Pseudopeziza humuli[29] Pseudopeziza medicaginis[29] Pseudopeziza meliloti[29] Pseudopeziza trifolii[29] Pseudophacidium ledi[29] Pseudophacidium microspermum[29] Pseudoplectania nigrella – czareczka czarniutka[29] Pseudoplectania sphagnophila – czareczka torfowcowa[29] Pseudoplectania vogesiaca – czareczka czarniawa[29] Pseudorhizina sphaerospora – tzw. piestrzanka kulistozarodnikowa[54] Pseudorhytisma bistortae[29] Pseudotomentella mucidula – kutnereczka śluzowata[19] Pseudovalsaria ferruginea[21] Psilachnum acutum[29] Psilachnum chrysostigmum[29] Psilachnum granulosellum[55] Psilachnum inquilinum[98] Psilocybe canobrunnea? – łysiczka siwobrązowa[45] Psilocybe coprophila – łysiczka odchodowa[45] Psilocybe crobula – łysiczka drobna[45] Psilocybe inquilina – łysiczka stożkowata[45] Psilocybe merdaria – łysiczka pomiotowa[45] Psilocybe montana – łysiczka czarnobrązowa[45] Psilocybe phyllogena – łysiczka mitrowatozarodnikowa[45] Psilocybe semilanceata – łysiczka lancetowata[45] Psilocybe strictipes – łysiczka błotna[45] Psilocybe subviscida – łysiczka ciemnobrązowa[45] Psilocybe turficola – łysiczka torfowa[45] Psilocybe velifera – łysiczka wysokogórska[45] Psilopezia aquatica[98] Pterula multifida – piórniczka rozgałęziona[4] Pulvinula cinnabarina[98] Pulvinula convexella – poduszeczka pomarańczowa[98] Punctularia strigosozonata – skórniczka kasztanowa[22] Pycnoporellus alboluteus – pomarańczowiec bladożółty[9] Pycnoporellus fulgens – pomarańczowiec błyszczący[9] Pycnoporus cinnabarinus – gęstoporek cynobrowy[52] Pyrenidium actinellum[3] Pyrenopeziza adenostylidis[98] Pyrenopeziza ampelina?[98] Pyrenopeziza arctii[98] Pyrenopeziza arundinacea[94] Pyrenopeziza atrata[94] Pyrenopeziza benesuada[94] Pyrenopeziza betulicola[98] Pyrenopeziza compressula[98] Pyrenopeziza ebuli[98] Pyrenopeziza galii-veri[98] Pyrenopeziza homogynes[98] Pyrenopeziza karstenii[98] Pyrenopeziza mercurialidis[98] Pyrenopeziza nigrella[98] Pyrenopeziza petiolaris[98] Pyrenopeziza plicata[98] Pyrenopeziza polygoni[98] Pyrenopeziza polymorpha[98] Pyrenopeziza pulveracea[98] Pyrenopeziza revincta[98] Pyrenopeziza rubi[98] Pyrenopeziza solidaginis[98] Pyrenula coryli[3] Pyronema laetissimum?[98] Pyronema omphalodes[98] Q[edytuj | edytuj kod] Quaternaria dissepta[25] Queletia mirabilis – berłówka kulistogłowa[38] R[edytuj | edytuj kod] Radulodon aneirinus – tzw. woszczyneczka kremowopora[27] Radulomyces confluens – woskownik pozrastany[27] Radulomyces molaris – woskownik zębaty[27] Radulomyces rickii – woskownik niepewny[27] Ramaria abietina – koralówka zielonawa[81] Ramaria apiculata – koralówka zielonowierzchołkowa[81] Ramaria aurea – koralówka złocista[81] Ramaria botrytis – koralówka czerwonowierzchołkowa[81] Ramaria corrugata – koralówka pomarszczona[81] Ramaria eumorpha – koralówka sosnowa[81] Ramaria fennica – koralówka fińska[81] Ramaria flaccida – koralówka zwiędła[81] Ramaria flava – koralówka żółta[81] Ramaria formosa – koralówka strojna[81] Ramaria gracilis – koralówka wysmukła[81] Ramaria obtusissima – koralówka tępowierzchołkowa[81] Ramaria pallida – koralówka blada[81] Ramaria polonica – koralówka polska[81] Ramaria rufescens – koralówka czerwonawa[81] Ramaria sanguinea – koralówka czerwieniejąca[81] Ramaria stricta – koralówka sztywna[81] Ramaria suecica – koralówka szwedzka[81] Ramaricium albo-ochraceum – koralowniczek białoochrowy[57] Ramariopsis kunzei – koralownik białawy[57] Ramariopsis subtilis – tzw. goździeniowiec drobny[17] Ramsbottomia asperior[83] Refractohilum peltigerae[3] Rectipilus fasciculatus – puchareczek białawy[23] Resinicium bicolor – ząbkówka gwiazdkowatokryształkowa[39] Resinicium pinicola – ząbkówka kolczasta[39] Resupinatus applicatus – odgiętka pofałdowana[10] Resupinatus kavinii – odgiętka malutka[10] Resupinatus trichotis – odgiętka czarniawa[10] Resupinatus urceolatus – tzw. puchareczka szarobrązowa[23] Resupinatus vetlinianus – odgiętka wetlińska[10] Rhabdocline pseudotsugae[98] Rhagadostoma lichenicola[3] Rhaphidicyrtis trichosporella[3] Rhizina undulata – przyczepka falista[98] Rhizochaete filamentosa – tzw. korownica włóknista[81] Rhizomarasmius undatus – tzw. twardzioszek czerwonoplamisty[40] Rhizopogon borealis – piestrówka północna[4] Rhizopogon nigrescens – piestrówka czerniejąca[4] Rhizopogon obtextus – piestrówka żółtawa[4] Rhizopogon roseolus – piestrówka różowawa[4] Rhodocollybia butyracea – monetnica maślana[18] Rhodocollybia filamentosa – monetnica sucha[18] Rhodocollybia fodiens – monetnica korzeniasta[18] Rhodocollybia maculata – monetnica plamista[18] Rhodocollybia prolixa – monetnica karbowanoblaszkowa[18] Rhodocybe caelata – rumieniak piaskowy[2] Rhodocybe fallax – rumieniak białawy[2] Rhodocybe hirneola – rumieniak pępówkowaty[2] Rhodocybe nitellina – rumieniak czerwonawy[2] Rhodocybe obscura? – rumieniak białobrzegi[2] Rhodocybe parilis – rumieniak rzodkiewkowaty[2] Rhodocybe popinalis – rumieniak żółtobrązowy[2] Rhodocybe truncata – tzw. włośnianka kakaowa[51] Rhodonia placenta – tzw. drobnoporek ceglastoczerwony[58] Rhodotarzetta rosea[98] Rhodotus palmatus – żyłkowiec różowawy[73] Rhymbocarpus ericetorum[3] Rhytisma acerinum – łuszczeniec klonowy[98] Rhytisma andromedae – łuszczeniec modrzewnicowy[98] Rhytisma liriodendri[98] Rhytisma punctatum[98] Rhytisma salicinum – łuszczeniec wierzbowy[98] Rhytisma umbonatum – łuszczeniec obustronny[98] Rickenella fibula – spinka pomarańczowa[28] Rickenella mellea – spinka miodowa[28] Rigidoporus crocatus – twardoporek czerniejący[40] Rigidoporus sanguinolentus – tzw. zmiennoporek krwawiący[39] Rigidoporus undatus – twardoporek pofałdowany[40] Rimbachia arachnoidea – bezblaszka kulistozarodnikowa[38] Rimbachia bryophila – bezblaszka mchowa[38] Ripartites tricholoma – kosmatek strzępiastobrzegi[81] Rodwayella citrinula[98] Roridomyces roridus – tzw. grzybówka śluzowatotrzonowa[37] Rosellinia aquila[26] Rosellinia corticium[26] Rosellinia desmazieri[26] Rosellinia mammiformis[26] Rosellinia thelena[26] Roseodiscus rhodoleucus[12] Roseodiscus subcarneus[103] Royoporus badius – tzw. żagiew kasztanowa[39] Rubinoboletus rubinus[104] Rugosomyces carneus – tzw. gęśnica czerwonawa[52] Rugosomyces chrysenteron – tzw. gęśnica woskowata[52] Rugosomyces ionides – tzw. gęśnica fiołkowa[52] Rugosomyces onychinus – tzw. gęśnica złotożółta[52] Rugosomyces persicolor – tzw. gęśnica brzoskwiniowa[52] Russula acrifolia – gołąbek ostroblaszkowy[46] Russula aeruginea – gołąbek białozielonawy[46] Russula albonigra – gołąbek białoczarny[46] Russula alnetorum – gołąbek olszowy[46] Russula alutacea – gołąbek cukrówka[46] Russula amethystina – gołąbek ametystowy[46] Russula amoena – gołąbek powabny[46] Russula amoenicolor – gołąbek pięknobarwny[46] Russula amoenolens – gołąbek przyjemny[46] Russula aquosa – gołąbek wodnisty[17] Russula atropurpurea – gołąbek ciemnopurpurowy[46] Russula atrorubens – gołąbek czarnoczerwony[46] Russula aurantiaca – gołąbek pomarańczowy[46] Russula aurea – gołąbek złotawy[17] Russula aurora – gołąbek różowy[17] Russula azurea – gołąbek lazurowy[46] Russula badia – gołąbek brunatny[46] Russula betularum – gołąbek brzozowy[46] Russula brunneoviolacea – gołąbek brunatnofioletowy[46] Russula caerulea – gołąbek błękitny[46] Russula cavipes – gołąbek komorowaty[46] Russula claroflava – gołąbek jasnożółty[46] Russula consobrina – gołąbek rdzawoszary[17] Russula cremeoavellanea – gołąbek kremowoorzechowy[46] Russula cuprea – gołąbek miedziany[46] Russula curtipes – gołąbek krótkonogi[46] Russula cyanoxantha – gołąbek zielonawofioletowy[17] Russula decolorans – gołąbek płowiejący[46] Russula delica – gołąbek smaczny[17] Russula densifolia – gołąbek gęstoblaszkowy[46] Russula depallens? – gołąbek wyblakły[17] Russula emetica – gołąbek wymiotny[17] Russula emeticicolor – gołąbek różowoczerwony[17] Russula faginea – gołąbek bukowy[46] Russula farinipes – gołąbek mączysty[46] Russula fellea – gołąbek żółciowy[17] Russula firmula – gołąbek brązowofioletowawy[46] Russula foetens – gołąbek śmierdzący[17] Russula fragilis – gołąbek kruchy[46] Russula gilva – gołąbek płowy[46] Russula gracillima – gołąbek najdelikatniejszy[46] Russula grata – gołąbek gorzkomigdałowy[46] Russula grisea – gołąbek szary[17] Russula heterophylla – gołąbek oliwkowozielony[46] Russula innocua – gołąbek szmaragdowy[17] Russula integra – gołąbek słodkawy[17] Russula intermedia – gołąbek czerwonopomarańczowy[46] Russula ionochlora – gołąbek fiołkowozielony[46] Russula laccata – gołąbek norweski[46] Russula laeta – gołąbek czerwonobrzegi[46] Russula lilacea – gołąbek liliowy[46] Russula livescens – gołąbek ciemniejący[46] Russula luteotacta – gołąbek żółknący[17] Russula maculata – gołąbek plamisty[46] Russula melzeri – gołąbek czeski[46] Russula mollis? – gołąbek miękki[46] Russula mustelina – gołąbek kunowy[46] Russula nauseosa – gołąbek prążkowany[46] Russula nigricans – gołąbek czarniawy[46] Russula nitida – gołąbek lśniący[46] Russula nobilis – gołąbek buczynowy[46] Russula ochroleuca – gołąbek brudnożółty[46] Russula olivacea – gołąbek oliwkowy[46] Russula olivascens? – gołąbek oliwkowiejący[46] Russula pallidospora – gołąbek jasnozarodnikowy[46] Russula paludosa – gołąbek błotny[46] Russula parazurea – gołąbek chmurny[46] Russula pascua – gołąbek alpejski[46] Russula pectinata – gołąbek grzebieniasty[46] Russula pectinatoides – gołąbek przykry[46] Russula pelargonia – gołąbek pelargoniowy[46] Russula persicina – gołąbek brzoskwiniowy[46] Russula piceetorum – gołąbek świerkowy[17] Russula pseudo-olivascens – gołąbek spękanobrzegi[17] Russula pseudodelica – gołąbek białożółtawy[46] Russula pseudointegra – gołąbek rumiany[17] Russula puellaris – gołąbek skromny[17] Russula pungens – gołąbek czerwony[46] Russula queletii – gołąbek agrestowy[46] Russula raoultii – gołąbek białocytrynowy[46] Russula rhodopus – gołąbek czerwononogi[46] Russula risigallina – gołąbek zmiennobarwny[17] Russula rosea – gołąbek śliczny[17] Russula saliceticola – gołąbek wierzb alpejskich[17] Russula sanguinea – gołąbek krwisty[46] Russula sardonia – gołąbek czerwonofioletowy[46] Russula silvestris – gołąbek wiśniowoczerwony[17] Russula solaris – gołąbek słoneczny[17] Russula sororia – gołąbek piekący[46] Russula sphagnophila – gołąbek torwcolubny[17] Russula subfoetens – gołąbek niemiły[46] Russula turci – gołąbek turecki[17] Russula velenovskyi – gołąbek ceglastoczerwony[46] Russula versicolor – gołąbek różnobarwny[17] Russula vesca – gołąbek wyborny[17] Russula veternosa – gołąbek opuchły[46] Russula vinosa – gołąbek winnoczerwony[17] Russula vinosobrunnea – gołąbek winnobrązowy[17] Russula vinosopurpurea – gołąbek winnopurpurowy[17] Russula violacea – gołąbek fioletowy[46] Russula violeipes – gołąbek fiołkowonogi[46] Russula virescens – gołąbek zielonawy[17] Russula viscida – gołąbek lepki[46] Russula xerampelina – gołąbek śledziowy[17] Russula zonatula – gołąbek bukolubny[46] Rutstroemia bolaris – baziówka wiosenna[98] Rutstroemia bulgarioides – baziówka szyszkowata[98] Rutstroemia conformata[98] Rutstroemia elatina[98] Rutstroemia firma – baziówka mocna[98] Rutstroemia henningsiana[98] Rutstroemia petiolorum[98] Rutstroemia sydowiana[98] Ryparobius solms-laubachii?[98] S[edytuj | edytuj kod] Saccobolus beckii[98] Saccobolus citrinus[98] Saccobolus depauperatus[98] Saccobolus dilutellus[98] Saccobolus glaber[98] Saccobolus minimus[98] Saccobolus truncatus[98] Saccobolus verrucisporus[98] Sagediopsis aquatica[3] Sagediopsis barbara[3] Sagediopsis lomnitzensis[3] Sarcodon glaucopus – sarniak sinostopy[2] Sarcodon imbricatus – sarniak dachówkowaty[2] Sarcodon leucopus – sarniak jasnonogi[14] Sarcodon scabrosus – sarniak szorstki[2] Sarcodontia crocea – kolcówka jabłoniowa[43] Sarcodontia delectans – tzw. gąbczak aksamitny[62] Sarcodontia spumea – tzw. gąbczak piankowy[62] Sarcoleotia turficola[13] Sarcomyxa serotina – tzw. łycznik późny[84] Sarcoscypha austriaca[98] Sarcoscypha coccinea – czarka szkarłatna[98] Sarcosoma globosum[98] Sarcosphaera ammophila – tzw. kustrzebka piaskowa[5] Sarcosphaera coronaria – koronica ozdobna[98] Sarea difformis[3] Sarea resinae[3] Schizophyllum amplum – tzw. uszaczek kosmaty[40] Schizophyllum commune – rozszczepka pospolita[2] Schizopora carneolutea – drewniczka drobnopora[71] Schizopora flavipora – tzw. strzępkoząb żółtopory[20] Schizopora paradoxa – drewniczka różnopora[71] Schizothyrioma ptarmicae[98] Sclerococcum sphaerale[3] Scleroderma areolatum – tęgoskór lamparci[15] Scleroderma bovista – tęgoskór kurzawkowy[15] Scleroderma cepa – tęgoskór cebulowaty[15] Scleroderma citrinum – tęgoskór cytrynowy[15] Scleroderma septentrionale – tęgoskór korzeniasty[15] Scleroderma verrucosum – tęgoskór brodawkowany[15] Sclerogaster hysterangioides – piestrownik białobrązowy[4] Scleromitrula calthicola[98] Sclerotinia carlinae[98] Sclerotinia sclerotiorum – twardnica pasożytnicza[98] Sclerotinia sulcata[94] Sclerotinia trifoliorum – twardnica koniczynowa[98] Scopuloides rimosa – kolcowoszczek popękany[43] Scotomyces subviolaceus – stułbiówka fioletowawa[20] Scutellinia arenosa?[83] Scutellinia armatospora[83] Scutellinia cejpii[83] Scutellinia crucipila[55] Scutellinia erinaceus[83] Scutellinia immersa[83] Scutellinia kerguelensis[83] Scutellinia lusatiae[83] Scutellinia macrospora[83] Scutellinia olivascens[98] Scutellinia pennsylvanica[83] Scutellinia pseudotrechispora[83] Scutellinia scutellata – włośniczka tarczowata[83] Scutellinia setosa[83] Scutellinia subhirtella[83] Scutellinia trechispora – włośniczka szorstkozarodnikowa[83] Scutellinia umbrorum[83] Scutiger pes-caprae – tzw. naziemek kozionogi[10] Scutomollisia punctum[83] Scutomollisia stenospora[83] Scutula epiblastematica[3] Scutula heeri[3] Scutula krempelhuberi[3] Scutula miliaris[3] Scytinostroma galactinum – skórówka mleczna[28] Scytinostroma odoratum – skórówka wonna[28] Scytinostroma portentosum – skórówka kulistozarodnikowa[28] Sebacina calospora – łojek długozarodnikowy[31] Sebacina epigaea – łojek naziemny[31] Sebacina dimitica – łojek grubostrzępkowy[14] Sebacina grisea – tzw. łojówka szarawa[31] Sebacina incrustans – łojek bezkształtny[31] Septobasidium carestianum – czerwcogrzyb orzęsiony[53] Septobasidium fuscoviolaceum – czerwcogrzyb podlaski[53] Serpula himantioides – stroczek leśny[14] Serpula lacrymans – stroczek domowy[63] Sidera lenis – tzw. szkieletnica aksamitna[42] Simocybe centunculus – ciemnoboczniak bukowy[50] Simocybe haustellaris – ciemnoboczniak gałązkowy[50] Simocybe reducta – ciemnoboczniak bursztynowotrzonowy[50] Simocybe sumptuosa – ciemnoboczniak pachnący[50] Sirococcus conigenus[12] Sirotrema translucens – tzw. trzęsakówka przejrzysta[15] Sistotrema alboluteum – wielozarodniczka kremowożółta[74] Sistotrema brinkmannii – wielozarodniczka gruzełkowata[74] Sistotrema confluens – wielozarodniczka kapeluszowa[74] Sistotrema coroniferum – wielozarodniczka koronowa[74] Sistotrema oblongisporum – wielozarodniczka wydłużonozarodnikowa[74] Sistotrema octosporum – wielozarodniczka ośmiozarodnikowa[74] Sistotrema sernanderi – wielozarodniczka czterozarodnikowa[74] Sistotremastrum niveocremeum – wielozarodnikowiec białokremowy[74] Sistotremastrum suecicum – wielozarodnikowiec szwedzki[74] Skeletocutis alutacea – szkieletnica miękka[42] Skeletocutis amorpha – szkieletnica pomarańczowa[42] Skeletocutis carneogrisea – szkieletnica różowoszara[42] Skeletocutis nivea – szkieletnica biaława[42] Skeletocutis odora – szkieletnica wonna[42] Skeletocutis stellae – szkieletnica trwała[42] Skeletocutis subincarnata – szkieletnica różowawa[42] Sparassis brevipes – siedzuń dębowy[22] Sparassis crispa – siedzuń sosnowy[22] Sparassis laminosa[16] Sparassis nemecii[16] Spathularia flavida – łopatnica żółtawa[83] Sphaerellothecium coniodes[3] Sphaerellothecium minutum[3] Sphaerellothecium propinquellum[3] Sphaerobolus stellatus – strzykacz gwiazdkowaty[20] Sphaerosoma fuscescens[83] Sphaerosoma janczewskianum[83] Sphaerosporella brunnea[83] Sphaerozone ostiolatum[83] Sphinctrina anglica[3] Sphinctrina leucopoda[3] Sphinctrina porrectula?[3] Sphinctrina tubiformis[3] Sphinctrina turbinata[3] Spilopodia nervisequa[83] Sporidesmium bacidiicola[3] Sporomega degenerans[83] Squamanita paradoxa – łuskówka dziwna[84] Stamnaria persoonii[83] Steccherinum bourdotii – ząbkowiec kulistozarodnikowy[71] Steccherinum fimbriatum – ząbkowiec strzępiasty[71] Steccherinum ochraceum – ząbkowiec ochrowy[71] Stenocybe major?[3] Stenocybe pullatula[3] Sterellum rufum – tzw. powłocznica czerwonawa[9] Stereum complicatum – skórnik gałązkowy[22] Stereum gausapatum – skórnik dębowy[22] Stereum hirsutum – skórnik szorstki[22] Stereum ostrea – skórnik wielobarwny[22] Stereum rugosum – skórnik pomarszczony[22] Stereum sanguinolentum – skórnik krwawiący[22] Stereum subtomentosum – skórnik aksamitny[22] Stigmidium caloplacae[3] Stigmidium congestum[3] Stigmidium fuscatae[3] Stigmidium grex[3] Stigmidium microspilum[3] Stigmidium mycobilimbiae[3] Stigmidium peltideae[3] Stigmidium pseudopeltideae?[3] Stigmidium schaereri[3] Stigmidium superpositum[3] Strobilomyces strobilaceus – szyszkowiec łuskowaty[42] Strobilurus esculentus – szyszkówka świerkowa[42] Strobilurus stephanocystis – szyszkówka tęporozwierkowa[42] Strobilurus tenacellus – szyszkówka gorzkawa[42] Stropharia aeruginosa – pierścieniak grynszpanowy[71] Stropharia albonitens – tzw. łysiczka biaława[45] Stropharia aurantiaca – tzw. łysiczka pomarańczowa[45] Stropharia caerulea – tzw. łysiczka niebieskawa[45] Stropharia coronilla – tzw. łysiczka murawowa[45] Stropharia hornemannii – tzw. łysiczka okazała[45] Stropharia inuncta – tzw. łysiczka kruchaweczkowata[45] Stropharia luteonitens – tzw. łysiczka śmierdząca[45] Stropharia melanosperma – tzw. łysiczka czarnozarodnikowa[45] Stropharia pseudocyanea – tzw. łysiczka zielononiebieska[45] Stropharia rugosoannulata – tzw. łysiczka trocinowa[45] Stypella grilletii – zębośluzek podlaski[39] Stypella subgelatinosa – zębośluzek krótkokolczasty[39] Stypella subhyalina – zębośluzek niebieskawy[39] Stypella vermiformis – zębośluzek białawy[39] Subulicium lautum – szydłowiec białoszary[42] Subulicystidium longisporum – szydłowniczek długozarodnikowy[42] Suillus bovinus – maślak sitarz[56] Suillus cavipes – tzw. borowiczak dęty[47] Suillus collinitus – maślak rdzawobrązowy[56] Suillus flavidus – maślak błotny[56] Suillus granulatus – maślak ziarnisty[56] Suillus grevillei – maślak żółty[56] Suillus luteus – maślak zwyczajny[56] Suillus placidus – maślak wejmutkowy[56] Suillus plorans – maślak limbowy[56] Suillus sibiricus – maślak syberyjski[56] Suillus tridentinus – maślak trydencki[56] Suillus variegatus – maślak pstry[56] Suillus viscidus – maślak szary[56] Syzygospora bachmannii – grzyboniszczka chrobotkowa[35] Syzygospora effibulata – grzyboniszczka bezsprzążkowa[35] Syzygospora pallida – grzyboniszczka korownicowa[35] Syzygospora physciacearum – grzyboniszczka obrostowa[35] Syzygospora tumefaciens – grzyboniszczka zniekształcająca[35] T[edytuj | edytuj kod] Taeniolella beschiana[3] Taeniolella punctata[3] Tapesia cinerella[83] Tapesia fusca[83] Tapesia lividofusca[83] Tapesia strobilicola[83] Tapesia torulae[83] Tapinella atrotomentosa – tzw. krowiak aksamitny[65] Tapinella panuoides – tzw. krowiak bocznotrzonowy[65] Tarzetta catinus[83] Tarzetta cupularis[83] Tectella patellaris – beztrzonka lepka[38] Tephrocybe ambusta – popielatek garbaty Tephrocybe anthracophila – tzw. kępkowiec węglolubny[43] Tephrocybe atrata – tzw. kępkowiec tranowy[43] Tephrocybe confusa – tzw. kępkowiec późnojesienny[43] Tephrocybe coracina – tzw. kępkowiec ciemnobrązowy[30] Tephrocybe inolens – tzw. kępkowiec brązowooliwkowy[30] Tephrocybe mephitica – tzw. kępkowiec cuchnący[30] Tephrocybe murina – tzw. kępkowiec igłolubny[30] Tephrocybe palustris – tzw. kępkowiec torfowiskowy[43] Tephrocybe putida – tzw. kępkowiec mącznosmakowy[30] Tephrocybe rancida – tzw. kępkowiec mącznorzodkwiowy[30] Tephrocybe striipilea – tzw. kępkowiec pępówkowaty[30] Tephrocybe tylicolor – tzw. kępkowiec kolczastozarodnikowy[30] Terana coerulea – pięknoskórnik modry[4] Terriera cladophila[83] Thanatephorus cucumeris – strzępniczek pasożytniczy[20] Thanatephorus fusisporus – strzępniczek wrzecionowatozarodnikowy[20] Thanatephorus ochraceus – strzępniczek ochrowy[20] Thanatephorus sterigmaticus – strzępniczek dwuzarodnikowy[20] Thanatephorus terrigenus – strzępniczek międzyrzecki[20] Thecotheus holmskioldii[83] Thecotheus pelletieri[83] Thelebolus caninus[83] Thelebolus crustaceus[83] Thelebolus microsporus[83] Thelebolus nanus[83] Thelebolus polysporus[83] Thelebolus stercoreus[83] Thelephora anthocephala – chropiatka kwiatowata[50] Thelephora caryophyllea – chropiatka lejkowata[50] Thelephora palmata – chropiatka cuchnąca[50] Thelephora palmata – chropiatka cuchnąca[14] Thelephora penicillata – chropiatka pędzelkowata[50] Thelephora terrestris – chropiatka pospolita[50] Thelocarpon lichenicola[3] Therrya fuckelii[83] Therrya pini[83] Tomasellia gelatinosa[3] Tomentella cinerascens – kutnerka szarawa[19] Tomentella coerulea – kutnerka niebieskawa[19] Tomentella crinalis – kutnerka włochatka[19] Tomentella crustacea – tzw. chropiatka skorupiasta[50] Tomentella ferruginea – kutnerka rdzawa[19] Tomentella fuscella – kutnerka ciemna[19] Tomentella fuscocinerea – kutnerka żółtoszara[19] Tomentella fuscoferruginosa – kutnerka ciemnordzawa[19] Tomentella lateritia – kutnerka czerwonawa[19] Tomentella lilacinogrisea – kutnerka brązowoniebieska[19] Tomentella punicea – kutnerka brązoworóżowa[19] Tomentella stuposa – kutnerka podlaska[19] Tomentella sublilacina – kutnerka fioletowawa[19] Tomentella subtestacea – kutnerka gliniasta[19] Trametes cervina – wrośniak płowy[27] Trametes gibbosa – wrośniak garbaty[27] Trametes hirsuta – wrośniak szorstki[27] Trametes ochracea – wrośniak strefowany[27] Trametes pubescens – wrośniak miękkowłosy[27] Trametes suaveolens – wrośniak anyżkowy[27] Trametes trogii – tzw. włochatka jasna[74] Trametes versicolor – wrośniak różnobarwny[27] Trechispora alnicola – szorstkozarodniczka wielkopodstawkowa[42] Trechispora araneosa – szorstkozarodniczka motylkowokryształkowa[42] Trechispora byssinella – szorstkozarodniczka włóknista[42] Trechispora candidissima – szorstkozarodniczka pałeczkowatokryształkowa[42] Trechispora cohaerens – szorstkozarodniczka szerokozarodnikowa[42] Trechispora farinacea – szorstkozarodniczka mączysta[42] Trechispora fastidiosa – szorstkozarodniczka cuchnąca[42] Trechispora hymenocystis – szorstkozarodniczka biaława[42] Trechispora hymenocystis – szorstkozarodniczka pęcherzykowata[42] Trechispora incisa – szorstkozarodniczka widlastokryształkowa[42] Trechispora laevis – szorstkozarodniczka gładka[42] Trechispora minima – szorstkozarodniczka drobniutka[42] Trechispora mollusca – szorstkozarodniczka dwupiramidalnokryształkowa[42] Trechispora nivea – szorstkozarodniczka śnieżysta[42] Trechispora stellulata – szorstkozarodniczka gwiazdkowatokryształkowa[42] Trechispora stevensonii – szorstkozarodniczka rombowokryształkowa[42] Trechispora verruculosa – szorstkozarodniczka brodawkowana[42] Tremella aurantia – trzęsak pomarańczowy[15] Tremella cladoniae – trzęsak chrobotkowy[15] Tremella encephala – trzęsak mózgowaty[15] Tremella exigua – trzęsak czarnozielony[15] Tremella foliacea – trzęsak listkowaty[15] Tremella globispora – trzęsak kulistozarodnikowy[15] Tremella hypogymniae – trzęsak pustułkowy[15] Tremella indecorata – trzęsak szpetny[15] Tremella lichenicola – trzęsak grzybikowy[15] Tremella mesenterica – trzęsak pomarańczowożółty[15] Tremella moriformis – trzęsak morwowaty[15] Tremella mycetophiloides – trzęsak grzybojadek[15] Tremella obscura – trzęsak łzawnikowy[15] Tremella phaeophysciae[3] Tremella ramalinae[3] Tremella simplex – trzęsak dwuzarodnikowy[15] Tremella virescens? – trzęsak zieleniejący[15] Trichaptum abietinum – niszczyk iglastodrzewny[10] Trichaptum biforme – niszczyk liściastodrzewny[10] Trichaptum fuscoviolaceum – niszczyk ząbkowaty[10] Tricharina gilva[83] Tricharina praecox[83] Trichobelonium kneiffii[83] Trichobolus pilosus[83] Trichobolus sphaerosporus[83] Trichobolus zukalii[83] Trichoderma alutaceum[61] Trichoderma viride[61] – tzw. drobnokropka czerwonawa[105] Trichoglossum hirsutum – włosojęzyk szorstki[83] Trichoglossum walteri[83] Tricholoma acerbum – gąska karbowana[62] Tricholoma aestuans – gąska piekąca[62] Tricholoma albobrunneum – gąska białobrązowa[62] Tricholoma album – gąska biaława[62] Tricholoma apium – gąska selerowa[62] Tricholoma atrosquamosum – gąska czarnołuskowa[62] Tricholoma aurantium – gąska pomarańczowa[62] Tricholoma batschii – gąska czerwonobrązowa[62] Tricholoma bresadolanum – gąska myszata[62] Tricholoma bufonium – gąska winnobrązowa[62] Tricholoma cingulatum – gąska wierzbowa[62] Tricholoma colossus – gąska wielka[62] Tricholoma columbetta – gąska gołębia[62] Tricholoma equestre – gąska zielonka[62] Tricholoma focale – gąska ognista[62] Tricholoma fucatum? – gąska cętkowana[62] Tricholoma fulvum – gąska żółtobrunatna[52] Tricholoma gausapatum – gąska szarobrązowa[62] Tricholoma hordum? – gąska fioletowoczarna[62] Tricholoma imbricatum – gąska dachówkowata[62] Tricholoma impolitum? – gąska słonogorzka[62] Tricholoma inamoenum – gąska nieprzyjemna[62] Tricholoma josserandii? – gąska białosrebrzysta[62] Tricholoma lascivum – gąska śmierdząca[62] Tricholoma luridum – gąska szerokoblaszkowa[62] Tricholoma maluvium? – gąska oliwkowozielona[62] Tricholoma matsutake – gąska sosnowa[62] Tricholoma orirubens – gąska czerwieniejąca[62] Tricholoma orlosii? – gąska białowieska[62] Tricholoma pardinum? – gąska tygrysia[62] Tricholoma pessundatum – gąska kroplistobrzega[62] Tricholoma populinum – gąska topolowa[62] Tricholoma portentosum – gąska niekształtna[62] Tricholoma psammopus – gąska modrzewiowa[62] Tricholoma ramentaceum? – gąska obuta[62] Tricholoma resplendens? – gąska żółtobiała[52] Tricholoma robustum – gąska okazała[62] Tricholoma saponaceum – gąska mydlana[62] Tricholoma scalpturatum – gąska żółknąca[52] Tricholoma sciodes – gąska ostra[62] Tricholoma sejunctum – gąska zielonożółta[62] Tricholoma spermaticum? – gąska spermowa[62] Tricholoma stans – gąska gorzkawa[62] Tricholoma stiparophyllum – gąska jasna[62] Tricholoma sudum – gąska korzeniasta[62] Tricholoma sulphureum – gąska siarkowa[62] Tricholoma terreum – gąska ziemistoblaszkowa[62] Tricholoma tumidum? – gąska nabrzmiała[62] Tricholoma ustale – gąska bukowa[62] Tricholoma vaccinum – gąska krowia[62] Tricholoma virgatum – gąska pieprzna[62] Tricholomella constricta – tzw. gęśnica biaława[52] Tricholomopsis decora – rycerzyk oliwkowożółty[2] Tricholomopsis ornata – rycerzyk czerwonołuskowy[2] Tricholomopsis rutilans – rycerzyk czerwonozłoty[2] Trichopeziza commixta[87] Trichopezizella barbata[12] Trichophaea abundans[83] Trichophaea amphidoxa[83] Trichophaea dolosa[98] Trichophaea gregaria[83] Trichophaea hemisphaerioides[83] Trichophaea woolhopeia[83] Trichophaeopsis bicuspis[83] Trochila craterium[83] Tryblidiopsis pinastri[83] Tubaria confragosa – trąbka opierścieniona[15] Tubaria conspersa – trąbka kłaczkowata[15] Tubaria dispersa – trąbka żółtoblaszkowa[15] Tubaria furfuracea – trąbka otrębiasta[15] Tubaria minutalis – trąbka drobniutka[15] Tubaria pallidispora – trąbka bladozarodnikowa[15] Tubaria pellucida? – trąbka zimowa[15] Tubaria romagnesiana – trąbka francuska[15] Tuber aestivum? – trufla letnia[83] Tuber borchii – trufla Borcha[83] Tuber dryophilum – trufla dębowa[83] Tuber maculatum – trufla plamista[83] Tuber mesentericum? – trufla wgłębiona[83] Tuber nitidum – trufla lśniąca[83] Tuber puberulum – trufla omszona[83] Tuber rapaeodorum – trufla rzepista[83] Tuber rufum – trufla ruda[83] Tubulicrinis accedens – rozwiernik sosnolubny[2] Tubulicrinis angustus – rozwiernik cieniutki[2] Tubulicrinis borealis – rozwiernik północny[2] Tubulicrinis glebulosus – rozwiernik wysmukłorozwierkowy[2] Tubulicrinis medius – rozwiernik białawy[2] Tubulicrinis subulatus – rozwiernik ostrorozwierkowy[2] Tulasnella albida – śluzowoszczka biaława[42] Tulasnella allantospora – śluzowoszczka fioletowokremowa[15] Tulasnella allantospora – śluzowoszczka serdalkowatozarodnikowa[15] Tulasnella calospora – śluzowoszczka łódkowatozarodnikowa[15] Tulasnella deliquescens – śluzowoszczka długozarodnikowa[15] Tulasnella eichleriana – śluzowoszczka podlaska[15] Tulasnella fuscoviolacea – śluzowoszczka szaroróżowa[15] Tulasnella hyalina – śluzowoszczka przezroczysta[15] Tulasnella pallida – śluzowoszczka międzyrzecka[15] Tulasnella pinicola – śluzowoszczka polska[15] Tulasnella pruinosa – śluzowoszczka oprószona[15] Tulasnella saveloides – śluzowoszczka kiełbaskowatozarodnikowa[15] Tulasnella thelephorea – śluzowoszczka grzybolubna[15] Tulasnella violea – śluzowoszczka fioletowa[15] Tulostoma brumale – berłóweczka zimowa[38] Tulostoma fimbriatum – berłóweczka frędzelkowana[38] Tulostoma kotlabae – berłóweczka czeska[38] Tulostoma melanocyclum – berłóweczka rudawa[38] Tulostoma squamosum – berłóweczka łuskowata[38] Tylopilus felleus – goryczak żółciowy[17] Tylopilus porphyrosporus – tzw. grzybiec purpurowozarodnikowy[35] Tylospora asterophora – pajęcznica gwiaździstozarodnikowa[32] Tylospora fibrillosa – pajęcznica włóknista[32] Tympanis alnea[83] Tympanis conspersa[83] Typhula abietina – pałecznica iglakolubna[32] Typhula crassipes – pałecznica koralowata[6] Typhula culmigena – pałecznica trójkątno-sercowato-zarodnikowa[6] Typhula erythropus – pałecznica czerwonawa[32] Typhula incarnata – pałecznica trawowa[6] Typhula ishikariensis – pałecznica trawolubna[6] Typhula micans – pałecznica fioletowawa[32] Typhula phacorrhiza – pałecznica grubonasadowa[32] Typhula pusilla – pałecznica maleńka[6] Typhula quisquiliaris – pałecznica orlicowa[6] Typhula sclerotioides – pałecznica sklerotowa[6] Typhula setipes – pałecznica szczecinkowotrzonowa[6] Typhula subvariabilis – pałecznica nalistna[6] Typhula todei – pałecznica paprociowa[6] Typhula uncialis – pałecznica łodygowoogonkowa[6] Typhula variabilis – pałecznica zmienna[6] Tyromyces chioneus – białak śnieżysty[38] Tyromyces kmetii – białak jasnopomarańczowy[38] Tyromyces wynneae – białak jedwabisty[38] U[edytuj | edytuj kod] Unguicularia unguiculata[83] Urceolella papillaris[83] Urceolella rufula[94] Urnula craterium[83] V[edytuj | edytuj kod] Vagnia cirriformis[3] Vararia gallica[106] Vararia investiens – widłoszczetka sprzążkowa[40] Vararia ochroleuca[106] Velutarina rufo-olivacea[83] Veluticeps abietina – skórowiec fioletowawy[28] Veluticeps ambigua – skórowiec żółtobrązowy[28] Verpa bohemica – naparstniczka czeska[83] Verpa conica – naparstniczka stożkowata[83] Verpa fulvocincta?[83] Vibrissea filisporia[13] Vibrissea guernisaci[83] Vibrissea leptospora[33] Vibrissea truncorum – włosóweczka nadrzewna[83] Vibrissea vibrisseoides[13] Vouauxiella lichenicola[3] Volvariella bombycina – pochwiak jedwabnikowy[48] Volvariella caesiotincta[107] Volvariella hypopithys – pochwiak drobny[48] Volvariella media – pochwiak średni[48] Volvariella murinella – pochwiak myszaty[48] Volvariella pusilla – pochwiak karłowaty[48] Volvariella surrecta – pochwiak grzybolubny[48] Volvariella taylori – pochwiak brązowopochwowy[48] Volvariella volvacea – pochwiak wielkopochwowy[48] Volvopluteus gloiocephalus – tzw. pochwiak okazały[48] Vuilleminia comedens – powleczka podkorowa[9] Vuilleminia macrospora – powleczka biaława[9] W[edytuj | edytuj kod] Waitea circinata – sklerotnica kukurydziana[22] Wawelia regia[26] Woldmaria filicina – drobnomiska pióropusznikowa[58] Wynnella silvicola – uchownica kasztanowata[83] X[edytuj | edytuj kod] Xanthoriicola physciae[3] Xenasma tulasnelloideum – tzw. żylaczka śluzowoszczkowata[24] Xenasmatella subflavidogrisea – tzw. żylaczka drobnozarodnikowa[24] Xenasmatella vaga – tzw. żylaczka żółtobrązowa[24] Xerocomellus armeniacus – tzw. podgrzybek brzoskwiniowy[48] Xerocomellus chrysenteron – tzw. podgrzybek złotopory[108] Xerocomellus porosporus – tzw. podgrzybek obciętozarodnikowy[48] Xerocomellus pruinatus – borowik oprószony[14] Xerocomellus rubellus – tzw. podgrzybek czerwonawy[48] Xeromphalina brunneola – pępowniczka brunatna[6] Xeromphalina campanella – pępowniczka dzwonkowata[6] Xeromphalina cauticinalis – pępowniczka żółtawa[6] Xeromphalina cornui – pępowniczka torfowcowa[6] Xeromphalina picta – tzw. grzybówka złotobrzega[34] Xerula pudens – pieniążkówka dębowa[7] Xylaria carpophila[26] – próchnilec owocolubny[90] Xylaria corniformis[26] Xylaria digitata[26] Xylaria filiformis[26] – próchnilec nitkowaty[90] Xylaria hypoxylon[26] – próchnilec gałęzisty[90] Xylaria longipes[26] – próchnilec długotrzonkowy[90] Xylaria oxyacanthae[26] – próchnilec głogowy[90] Xylaria polymorpha[26] – próchnilec maczugowaty[90] Xylobolus frustulatus – drewnowiec popękany[58]

Chory 08-01-16 18:55

Artykuł na medal Ostra białaczka szpikowa[edytuj] Ostra białaczka szpikowa myelosis leukaemica acuta Ostra białaczka szpikowa, płyn osierdziowy, barwienie esterazą nieswoistą Ostra białaczka szpikowa, płyn osierdziowy, barwienie esterazą nieswoistą ICD-10 C92 C92.0 Ostra białaczka szpikowa C92.3 Mięsak szpikowy C92.4 Ostra białaczka promielocytowa ICDO M9861/3 DiseasesDB 203 OMIM 601626 MedlinePlus 000542 MeSH D015470 Ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka mieloblastyczna, ostra białaczka nielimfoblastyczna (łac. myelosis leukaemica acuta, ang. acute myeloid leukemia lub acute myelogenous leukemia, AML lub acute non-lymphoblastic leukemia, ANLL) – grupa chorób spowodowana nowotworowym rozrostem w szpiku wczesnych komórek prekursorowych krwi. U jej podstaw leży klonalna proliferacja i nagromadzenie się w organizmie niedojrzałych morfologicznie i upośledzonych czynnościowo komórek blastycznych wywodzących się ze stransformowanej komórki hematopoetycznej. W mechanizmie powstawania choroby kluczowe są zaburzenia genetyczne zakłócające dojrzewanie i apoptozę wczesnych prekursorów mielopoezy. Zaburzenie hierarchicznej struktury krwiotworzenia powoduje niewydolność szpiku i objawy niedoboru krwinek czerwonych, płytek krwi i leukocytów, a jednocześnie często występuje nagromadzenie się dysfunkcyjnego klonu białaczkowego, którego nadmiar może przyczyniać się do zaburzeń mikrokrążenia, nacieczenia różnych narządów i zatrucia organizmu produktami rozpadu komórek blastycznych. Ostra białaczka szpikowa stanowi około 80% ostrych białaczek u osób dorosłych, ale u dzieci jest nowotworem rzadszym od ostrej białaczki limfoblastycznej. Zapadalność na chorobę rośnie wraz z wiekiem. Najważniejszymi czynnikami ryzyka zachorowania jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące, zespoły mielodysplastyczne, zespoły mieloproliferacyjne, kontakt z niektórymi czynnikami chemicznymi, a także leczenie niektórymi cytostatykami. Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej jest stawiane na podstawie udziału komórek blastycznych albo ich równoważników we krwi lub szpiku przekraczającego 20%. Stwierdzenie typowych powtarzalnych zmian cytogenetycznych pozwala na rozpoznanie choroby niezależnie od odsetka blastów. W diagnostyce konieczne jest pobranie szpiku kostnego, który umożliwia szczegółowe badania, w tym badania genetyczne i molekularne pozwalające określić typ białaczki oraz zakwalifikować do odpowiedniej grupy ryzyka, co jest istotne dla wyboru najlepszej strategii leczniczej. Leczenie ostrej białaczki szpikowej jest oparte na chemioterapii i jest złożone z trzech faz: indukcji remisji, konsolidacji (utrwalania) remisji i leczenia poremisyjnego. W indukcji remisji u chorych 2–10 – Zmiany cytogenetyczne Bardzo korzystne – Korzystne – Pośrednie Niekorzystne Bardzo niekorzystne Hemoglobina ≥10 – ≥8–4,5–6 >6 Mediana przeżycia 5,4 4,8 2,7 1,5 0,7 Mediana progresji do AML u 25% z MDS (lata) ? 9,4 2,5 1,7 0,7 Czynniki chemiczne[edytuj | edytuj kod] Zawodowy kontakt z benzenem zwiększa ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową. Występuje związek pomiędzy wielkością narażenia na benzen a ryzykiem powstawania ostrej białaczki szpikowej[10]. Palenie tytoniu zwiększa ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową[11][6]. Pestycydy i herbicydy również należą do czynników ryzyka zachorowania[6]. Białaczka wtórna do chemioterapii[edytuj | edytuj kod] Część przypadków ostrej białaczki szpikowej jest związana z leczeniem przeciwnowotworowym, z którym największym ryzykiem obarczona jest chemioterapia za pomocą leków alkilujących i inhibitorami topoizomerazy (etopozyd, tenipozyd). Jest to najczęściej rozpoznawany wtórny nowotwór po chemioterapii[12]. Białaczki wtórne stanowią niejednolitą grupę chorób zdefiniowaną cytogenetycznie. Białaczki powstałe po leczeniu lekami alkilującymi zwykle wykazują nieprawidłowości w chromosomach 5 lub 7 (głównie delecje), a w białaczkach wtórnych do inhibitorów topoizomerazy II zamianami w 11q[13][14][15]. Znacznie rzadziej w związku z leczeniem mogą powstawać typy z mutacjami t(15;17), inv(16) i t(8;21)[13]. Zwiększone ryzyko występuje w okresie od 2 do 10 lat po zakończonym leczeniu. Inhibitory topoizomerazy charakteryzują się krótszym okresem latencji (okresu od zakończenia leczenia tymi lekami do wystąpienia objawów choroby) w stosunku do leków alkilujących[16]. Skumulowane 10-letnie ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej po leczeniu raka piersi wynosi 0,7%, a po leczeniu chłoniaka Hodgkina wynosi 2-10%, choć te w przypadku chłoniaka Hodgkina jest związane z radioterapią[12]. Część badań wskazuje, że po 10 latach od zakończenia leczenia nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania[17][18], jednak inne nie potwierdzają tego. Różnice mogą wynikać z metodologii tych badań[16]. Promieniowanie jonizujące[edytuj | edytuj kod] Narażenie na promieniowanie jonizujące jest czynnikiem ryzyka wystąpienia ostrej białaczki szpikowej[19][20][21][22]. Wielkość ryzyka prawdopodobnie jest proporcjonalna do otrzymanej dawki promieniowania[19]. Czynniki genetyczne[edytuj | edytuj kod] Ważnym czynnikiem genetycznym jest zespół Downa, chorzy mają 10-20-krotnie zwiększone ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową w porównaniu do osób zdrowych, choć ryzyko rozwinięcia niektórych typów jest znacznie większe. Ostra białaczka megakarioblastyczna występuje 500-krotnie częściej niż u chorych bez zespołu Downa[23][24]. Niedokrwistość Fanconiego[25], zespół Blooma[26], zespół ataksja-teleangiektazja[27], zespół Shwachmana-Diamonda[28], zespół Noonan[29], choroba Kostmanna[30], dyskeratoza wrodzona (dyskeratosis congenita)[31], niektóre wrodzone choroby trombocytów[32] są czynnikami ryzyka zachorowania na ostrą białaczkę szpikową. Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod] Biopsja szpiku kostnego Mieloblast z pałeczką Auera, rozmaz krwi obwodowej Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej wymaga pobrania krwi obwodowej i szpiku kostnego oraz wykonania dalszych szczegółowych badań. Podstawą do rozpoznania choroby jest stwierdzenie odsetka ≥20% blastów (mieloblastów lub ich równoważników: monoblastów, promonocytów, megakarioblastów) w szpiku lub we krwi obwodowej. Blasty są to wczesne niedojrzałe komórki prekursorowe, które zwykle wykazują ekspresję pewnych wspólnych markerów linii mieloidalnej (CD13, CD33) i jednocześnie markerów komórek macierzystych szpiku (CD34, rzadziej CD117)[33]. Obecność pewnych powtarzalnych zmian cytogenetycznych, w tym t(8;21), t(15;17), inv (16), t(16;16), pozwala rozpoznać ostrą białaczkę szpikową bez względu na odsetek blastów[34][2][35]. Erytroblasty nie są liczone jako blasty z wyjątkiem ostrej białaczki erytroblastycznej[2]. W przypadku wartości odsetka blastów w szpiku kostnym w zakresie 6-19% umownie rozpoznaje się zespół mielodysplastyczny. Mięsak mieloidalny jest rozpoznawany na podstawie obrazu morfologicznego szpiku[36][37]. Szczegółowe rozpoznanie typu AML opiera się na badaniach cytogenetycznych, molekularnych i immunofenotypowych[37]. Badanie krwi obwodowej[edytuj | edytuj kod] Badanie morfologii krwi jest badaniem wstępnym, jednak może wykazać nieprawidłowości ostatecznie nakierowujące na rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej. Wyparcie pozostałych linii hematopoetycznych ze szpiku i zastąpienie ich klonem nowotworowym znajduje odzwierciedlenie w obrazie krwi obwodowej. W morfologii zwykle występuje umiarkowana leukocytoza, ale możliwa jest leukopenia. Leukocytoza powyżej 100 000/μl występuje tylko u 5% chorych. W rozmazie występują komórki blastyczne, jednak ich odsetek jest różny w zależności od typu i etapu choroby. Stwierdzenie >1,000–2,000 blastów/μl wystarcza do postawienia diagnozy ostrej białaczki szpikowej, przez co pobranie szpiku i szczegółowe badania nie opóźniają rozpoczęcia leczenia[38]. W obrazie choroby obserwuje się wyparcie dojrzałych komórek. U większości chorych w morfologii krwi stwierdza się znaczną niedokrwistość i małopłytkowość, a liczba neutrofilów nie przekracza 1000/μl[37]. Niedokrwistość jest normochroniczna (prawidłowy poziom MCH) i normocytowa (prawidłowy poziom MCV)[39]. Możliwe jest występowanie tzw. przerwy białaczkowej, czyli brak lub występowanie tylko nielicznych form pośrednich obok bardzo licznych komórek blastycznych i nielicznych komórek dojrzałych[37]. Szpik kostny[edytuj | edytuj kod] Rozmaz szpiku kostnego, widoczne pałeczki Auera w blastach Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać szpik kostny. Rutynowo jest wykonywana biopsja aspiracyjna szpiku, a w niektórych przypadkach konieczna jest trepanobiopsja[2]. Ocena szpiku pozwala ustalić wstępne rozpoznanie, rozpoznać postać choroby bez specyficznych zmian cytogenetycznych oraz ocenić komórkowość szpiku, zmiany zrębowe i wzór dojrzewania. Zaleca się ocenę przynajmniej 500 komórek z rozmazu szpiku[34]. Pobranie szpiku dostarcza materiału do badań cytogenetycznych i molekularnych, które pozwalają ustalić typ białaczki oraz czynniki rokownicze[34]. Szpik po wybarwieniu metodą Maya-Grünwalda-Giemsy lub Wrighta-Giemsy jest badany pod mikroskopem optycznym, a następnie poddawany immunofenotypowaniu metodą cytometrii przepływowej oraz badaniom genetycznym[35]. Ocena ilości blastów za pomocą oznaczenia CD34 w cytometrii przepływowej nie jest zalecana jako substytut oceny wzrokowej. Morfologia komórek nowotworowych jest różna w poszczególnych typach. Jądro blastu zawiera niespecyficzne ziarnistości, jego chromatyna jest rozproszona, występuje jedno lub więcej jąderek. Nieprawidłowe ziarnistości azurofilne układają się w kształt fioletowoczerowonych pałeczek i są nazywane pałeczkami Auera. Ich obecność jednoznacznie wskazuje na pochodzenie mieloidalne blastów[39]. Badania cytochemiczne[edytuj | edytuj kod] Badania cytochemiczne pomagają odróżnić ostrą białaczkę szpikową od ostrej białaczki limfoblastycznej, a także często określić typ morfologiczny AML. Metoda wymaga pobrania szpiku kostnego. Największe znaczenie z badań cytochemicznych ma oznaczenie aktywności mieloperoksydazy (MPO/POX), aktywności esterazy nieswoistej (NSE), obecności lipidów za pomocą Sudanu B (SB) oraz oznaczenie obecności glikogenu (odczynnik Schiffa, reakcja PAS). Stwierdzenie mieloperoksydazy u więcej niż 3% blastów wskazuje na białaczkę zróżnicowaną, ale jej brak nie wyklucza linii mieloidalnej. Podobne zastosowanie ma Sudan B, choć jest mniej specyficzny. Oznaczenie aktywności esterazy nieswoistej wykazuje jej rozproszoną aktywność w cytoplazmie monoblastów (w 80% przypadków reakcja pozytywna) i monocytów (w 20% przypadków reakcja pozytywna). Reakcja PAS daje pozytywny wynik w ostrej białaczce erytroblastycznej (erytroleukemia)[2]. Barwienia cytoenzymatyczne w coraz większym stopniu są zastępowane badaniem immunofenotypowym za pomocą cytometrii przepływowej[35]. Badania cytochemiczne w znacznym stopniu zostały zastąpione przez inne badania i obecnie nie są wymagane do diagnozy[33]. Immunofenotypowanie[edytuj | edytuj kod] Immunofenotypowanie jest to oznaczenie występowania pewnych antygenów (immunofenotyp) za pomocą metod immunochemicznych lub cytometrycznych. W diagnostyce ostrej białaczki szpikowej stosuje się cytometrię przepływową przy zastosowaniu co najmniej 3-4 parametrów. Nie ma konsensusu co do wysokości punktu odcięcia przy jakim uważa się dany marker za pozytywny. Dla większości markerów przyjęto, że przynajmniej 20% komórek białaczkowych musi wykazywać ekspresję tego markera[2][40], ale dla niektórych markerów dolna granica została zdefiniowana przy 10%. Immunofenotypowanie jest niezbędne do ustalenia rozpoznania ostrej białaczki szpikowej mało zróżnicowanej, ostrej białaczki megakarioblastycznej i ostrej białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym[2]. Ostrą białaczkę szpikową mało zróżnicowaną cechuje brak morfologicznych i cytochemicznych cech dojrzewania, a w większości przypadków są obecne markery wczesnej hematopoezy (CD34, CD38 i HLA-DR) i brak większości antygenów świadczących o dojrzewaniu. Mieloperoksydaza jest niewykrywalna metodami cytochemicznymi, ale w cytometrii przepływowej może być rozpoznana[2]. Ostra białaczka megakarioblastyczna jest białaczką, w której w szpiku występuje co najmniej 20% blastów i 50% z nich stanowi linię megakariocytową, a megakarioblasty typowo posiadają markery CD41 i/lub CD61, a rzadziej CD42[2]. Ostre białaczki szpikowe o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym obejmują przypadki braku zróżnicowania liniowego (ostra białaczka niezróżnicowana – acute undifferentiated leukemia (AUL)) oraz takie, w których blasty zawierają markery więcej niż jednej linii (ostra białaczka o mieszanym fenotypie – mixed phenotype acute leukemia (MPAL)). Ostra białaczka niezróżnicowana często wykazuje ekspresje HLA-DR, CD34 lub CD38 i nie ma markerów liniowych. Ostra białaczka o mieszanym fenotypie może zawierać odrębne populacje z różnych linii lub jedną populację z markerami różnych linii albo jest kombinacją tych możliwości[2]. Cytometria przepływowa w oparciu o antygeny stwierdzone w danym klonie białaczkowym jest wykorzystywana do oceny występowania minimalnej choroby resztkowej[35]. Markery liniowe AML[35] Linie Markery Markery prekursorowe CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR Markery granulocytowe CD13, CD15, CD16, CD33, CD65, MPO w cytoplazmie Markery monocytowe NSE, CD11c, CD14, CD64, lizozym, CD4, CD11b, CD36 Markery megakariocytowe CD41, CD61, CD42 Markery erytroidalne CD235a Badania cytogenetyczne i diagnostyka molekularna[edytuj | edytuj kod] Badania cytogenetyczne są standardowym badaniem chorego z podejrzeniem ostrej białaczki szpikowej. Pewne zaburzenia cytogenetyczne są często obserwowane w ostrej białaczce szpikowej, a część z nich jest związana z poszczególnymi typami morfologicznymi ostrej białaczki szpikowej[33]. Nieprawidłowości chromosomalne są stwierdzane u ponad 50% chorych z ostrą białaczką szpikową. Obecna klasyfikacja choroby według WHO w znacznej mierze opiera się na stwierdzeniu charakterystycznych, powtarzalnych zmian cytogenetycznych i stwierdzenie niektórych z nich upoważnia do rozpoznania choroby niezależnie od ilości blastów w szpiku czy krwi obwodowej. Stwierdzenie poszczególnych zmian genetycznych ma podstawowe znaczenie rokownicze i przekłada się na strategię leczniczą dopasowaną do grup ryzyka[41]. Do oceny wymagana jest biopsja szpiku i ocena przynajmniej 20 komórek w metafazie. Komórki z nieprawidłowym kariotypem również mogą być ocenione z krwi obwodowej[2]. Powtarzalne aberracje chromosomowe są wykrywane za pomocą klasycznego badania cytogenetycznego i uzupełniająco fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH)[35]. Krew obwodowa oraz szpik kostny są poddawane badaniom molekularnym. RNA i DNA są ekstrahowane, a komórki są zamrażane[35]. Metodą RT-PCR ocenia się obecność niektórych genów fuzyjnych oraz mutacji somatycznych związanych z białaczką[35][42]. Badania laboratoryjne[edytuj | edytuj kod] W wyniku samoistnego lub indukowanego leczeniem rozpadu klonu nowotworowego dochodzi do uwolnienia zawartości ich komórek. U chorych na ostrą białaczkę szpikową stwierdza się podwyższone stężenie kwasu moczowego (hiperurykemia), podwyższone stężenie potasu (hiperkaliemia) oraz podwyższoną aktywność LDH. W badaniach laboratoryjnych może wystąpić rzekoma hipoglikemia i hipoksemia spowodowana bardzo wysoką leukocytozą i zużywaniem przez nie tlenu i glukozy w pobranej próbce do badania[37]. Klasyfikacja[edytuj | edytuj kod] Klasyfikacja WHO z 2008[edytuj | edytuj kod] Obecnie obowiązującą klasyfikacją ostrej białaczki szpikowej jest klasyfikacja WHO z 2008 roku. Jest ona oparta o cechy morfologiczne, immunofenotypowe, nieprawidłowości molekularne i cytogenetyczne[35]. Ostre białaczki szpikowe z powtarzalnymi zmianami cytogenetycznymi są kwalifikowane do grupy na podstawie stwierdzonych nieprawidłowości cytogenetycznych[2]. Ostre białaczki szpikowe związane ze zmianami mielodysplastycznymi są rozpoznawane w trzech sytuacjach[2]: stwierdzenie historii zespołu mielodysplastycznego lub nowotworu mielodysplastycznego/mieloproliferacyjnego, które następnie ewoluuje do AML i zawartość odsetka blastów wynosi powyżej 20% co najmniej 50% komórek albo dwie linie mieloidalne są dysplastyczne stwierdzenie charakterystycznych zmian cytogenetycznych: del(7q), del(5q), i(17q) lub t(17p), del(13q), del(11q), del(12p) lub t(12p), del(9q), idic(X)(q13), t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.1), t(2;11)(p21;q23), t(5;12)(q33;p12), t(5;7)(q33;q11.2), t(5;17)(q33;p13), t(5;10)(q33;q21), t(3;5)(q25;q34). Nowotwory mieloidalne zależne od terapii są odrębną jednostką, choć ze względu na polichemioterapię nie zawsze jest możliwe dokładne ustalenie podtypu[2]. Klasyfikacja ostrych białaczek szpikowych według WHO (2008)[34][43][36][44] Typ Podtyp (zmiany cytogentyczne) Ostre białaczki z powtarzalnymi zmianami cytogenetycznymi AML z t(8;21)(q22;q22) – RUNX1-RUNX1T1 AML z inv(16)(p13;1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22) – CBFB-MYH11 Ostra białaczka promielocytowa t(15;17)(q22;q12) – PML-RARA AML z 11q23 – MLL, t(9;11)(p22;q23) – MLLT3-MLL AML z t(6;9)(p23;q34) – DEK-NUP214 AML z inv(3)(q21;q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2) – RPN1-EVI1 AML megakarioblastyczna z t(1;22)(p13;q13) – RBM15-MKL1 AML z mutacją NMP1 (jednostka prowizoryczna) AML z mutacją CEBPA (jednostka prowizoryczna) AML związane ze zmianami mielodysplastycznymi (AML z dysplazją wieloliniową) Nowotwory mieloidalne zależne od terapii (wtórna AML) AML bez specyfikacji innej niż morfologiczna Ostra białaczka szpikowa mało zróżnicowana (dawniej FAB M0) Ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania (dawniej FAB M1) Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem (dawniej FAB M2) Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem (dawniej FAB M3) Ostra białaczka mielomonocytowa (dawniej FAB M4) Ostra białaczka monoblastyczna i monocytowa (dawniej FAB M5) Ostra białaczka erytroblastyczna (dawniej FAB M6) Ostra białaczka megakarioblastyczna (dawniej FAB M7) Ostra białaczka bazofilowa Ostra panmieloza z mielofibrozą Mięsak mieloidalny Proliferacje mieloidalne związane z zespołem Downa Przemijająca nieprawidłowa mielopoeza Białaczka szpikowa związana z zespołem Downa Ostre białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym Klasyfikacja FAB[edytuj | edytuj kod] Klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska obecnie ma znaczenie historyczne, choć bywa stosowana. Została opracowana w 1976 roku[45] i jest oparta o cechy morfologiczne i cytochemiczne[35]. Klasyfikacja FAB AML[46] Typ FAB Nazwa M0 AML-M0.jpg Ostra białaczka szpikowa o bardzo niskim stopniu zróżnicowania M1 AML-M1.jpg Ostra białaczka mieloblastyczna bez cech dojrzewania M2 AML-M2.jpg Ostra białaczka mieloblastyczna z cechami dojrzewania M3 AML-M3.jpg Ostra białaczka promielocytowa M4 AML-M4.jpg Ostra białaczka mielomonocytowa M5a AML-M5A.jpg Ostra białaczka monoblastyczna (monocytowa słabo zróżnicowana) M5b AML-M5B.jpg Ostra białaczka monocytowa (monocytowa dobrze zróżnicowana) M6 AML-M6, blood smear(Right Rotation).png Erytoroleukemia M7 AML-M7, bone marrow section.jpg Ostra białaczka megakariocytowa Patogeneza ostrej białaczki szpikowej[edytuj | edytuj kod] Do transformacji nowotworowej może dojść na różnych etapach różnicowania progenitorowej komórki macierzystej Ostra białaczka szpikowa charakteryzuje się niekontrolowanym wytwarzaniem i akumulacją niedojrzałych, nieprawidłowych komórek hematopoetycznych. Jednocześnie nagromadzenie się komórek nowotworowych upośledza produkcję prawidłowych elementów morfotycznych krwi. Klon komórki nowotworowej powstaje w wyniku transformacji komórki macierzystej lub wczesnych komórek progenitorowych. U podstaw transformacji nowotworowej leżą zaburzenia genetyczne, które ostatecznie zakłócają regulację podziałów oraz różnicowanie się komórek[47]. Ostra białaczka szpikowa może powstać de novo, jak to ma miejsce w 80% przypadków, lub po etapie przewlekłym obejmującym zespoły mielodysplastyczne i zespoły mieloproliferacyjne – jako wtórna ostra białaczka szpikowa[47]. Fizjologicznie hematopoeza jest zorganizowana w sposób hierarchiczny. Spoczynkowe komórki macierzyste są prekursorami kolejnych typów komórek, z których w wyniku procesu dojrzewania ostatecznie powstają dojrzałe komórki krwi. Komórki macierzyste mają zdolność do ciągłego podziału komórkowego i jednocześnie do samoodnawiania się, która zależy między innymi od telomerazy, która jest enzymem zapobiegającym skracaniu telomerów i ograniczaniu liczby możliwych podziałów[48][49]. Komórki potomne stopniowo tracą zdolność do samoodnowiania się, co jest cechą komórek macierzystych, które są nieśmiertelne, jednocześnie jednak komórki potomne stają się bardziej aktywne mitotycznie[50]. Ilość komórek macierzystych jest regulowana przez apoptozę[50]. W ostrej białaczce szpikowej dochodzi do stopniowego nagromadzenia zaburzeń genetycznych, stopniowo wykształcając klon wczesnych komórek prekursorowych z zaburzeniami podziałów komórkowych, zahamowaniem różnicowania, nabytą zdolnością do samoodnawiania się, zablokowaniem apoptozy, niestabilnością genetyczną i zaburzoną kontrolą cyklu komórkowego[51][52]. W wyniku wzmożonych podziałów, zaburzonego różnicowania się i zmniejszonej wrażliwości na apoptozę dochodzi do gromadzenia się niedojrzałych komórek[53]. Zmniejszenie śmierci komórek nowotworowych jest uważane za główny mechanizm powstawania tej choroby[53][54]. Zgodnie z teorią „dwóch uderzeń” dla powstania choroby kluczowe jest wystąpienie zmian genetycznych stymulacyjnych proliferację lub przeżycie oraz zmian prowadzących do zahamowania dojrzewania. Zmianami genetycznymi są zarówno mutacje cytogenetyczne lub zmiany epigenetyczne – zmiany ekspresji genów bez zmian w materiale genetycznym[35]. Niewydolność szpiku[edytuj | edytuj kod] Neutropenia, rozmaz krwi W ostrej białaczce szpikowej dochodzi do niewydolności szpiku. Mimo, że w szpiku znajdują się często bardzo liczne nowotworowo zmienione komórki progenitorowe, to w wyniku zaburzeń dojrzewania nie powstają z nich dojrzałe i funkcjonalne komórki, które mogłyby pojawić się we krwi. Brak dojrzałych komórek powoduje objawy niedokrwistości, zaburzeń krzepnięcia, a także upośledzenie odporności. Objawy te powodują znaczną chorobowość i śmiertelność z powodu białaczki, pogarszając jakość życia chorych. Niewydolność utrudnia leczenie uniemożliwiając zastosowanie odpowiednio intensywnej chemioterapii[55]. Namnożenie dużej liczby nieulegających dojrzewaniu i akumulujących się komórek nowotworowych skutkuje wyparciem prawidłowych komórek progenitorowych. Prawdopodobnie proces ten w mniejszym stopniu jest spowodowany samym zmniejszeniem liczby prawidłowych komórek macierzystych, a raczej zahamowaniem ich różnicowania przez oddziaływanie z komórkami nowotworowymi[55]. Proces prawdopodobnie odbywa się za pośrednictwem chemokin[56][57][58]. Niewydolność szpiku wydaje się być procesem odwracalnym[55]. Mutacje genetyczne i epigenetyczne[edytuj | edytuj kod] W ostrej białaczce szpikowej nielosowe aberracje chromosomowe są obserwowane u 50-60% chorych[59][60][53]. Tylko niektóre mutacje dają korzyści selektywne i mają znaczenie w patogenezie (tzw. „mutacje kierujące”) i rokowaniu choroby, w odróżnieniu od „mutacji tła”, które nie dają przewagi selektywnej[47]. Nieprzypadkowe zmiany genetyczne obejmują translokacje zrównoważone, w tym t(8;21)(q22;q22) i t(15;17)(q22;q21), delecje (del(5q), del(7q)) oraz inwersje (inv(3), inv(8), inv(16)), trisomie, liczne mutacje punktowe oraz zmiany epigenetyczne[61]. Wiele z odkrytych mutacji wpływa na te same mechanizmy powodujące chorobę wywierając podobny skutek, a także istnieje wiele różnych możliwości mutacji pojedynczego genu. Dodatkowo niektóre geny podlegają zmianą niestrukturalnym (zmiany epigenetyczne), które mogą je wyłączać i wpływać na powstawanie choroby[47]. Prawdopodobnie do wywołania ostrej białaczki szpikowej konieczne jest powstanie więcej niż jednej mutacji genetycznej (teoria dwóch uderzeń). W wielostopniowej patogenezie ostrej białaczki szpikowej dochodzi do zmian w obrębie dwóch grup komplementarnych mutacji. Do pierwszej grupy zalicza się geny odpowiadające za proliferację i zwiększające przeżycie komórek progenitorowych. Są to geny FLT3, RAS i KIT, rzadziej BCL/ABL i TEL/PDGFβR. Choć mutacje genów tej grupy występują u około 50% chorych, to rzadko są obserwowane razem u tego samego chorego. Do drugiej grupy zalicza się geny odpowiadające za różnicowanie i samoodnawianie (unieśmiertelnienie). Należą do niej CBF, PML/RARα, mutacje MLL, mutacje HOX, zmiany w obrębie koaktywatorów p300/TIF2 i CBP. Również mutacje tej grupy niemal nigdy nie występują razem u tego samego chorego. Mutacje tej grupy powodując zaburzenie różnicowania i unieśmiertelniając klon jako samodzielne mutacje nie umożliwiają powstania ostrej białaczki szpikowej. Z kolei jednoczesne mutacje genów z obu grup bardzo często występują łącznie[62][63]. Do kolejnych mutacji dochodzi w wyniku nasilenia proliferacji i narastającej niestabilności genetycznej. Prowadzi to do oligoklonalności nowotworu, gdzie występuje kilka populacji o różnych posiadanych mutacjach, a wczesne mutacje dotyczą większości komórek białaczkowych[47][52]. Faktycznie model dwóch uderzeń wydaje się modelem uproszczonym, ponieważ już w etapie przewlekłym AML można obserwować kilka mutacji[47] i mutacje obu klas są częścią bardziej złożonego obrazu, szczególnie wobec badań podkreślających znaczenie zmian epigenetycznych[64]. Dodatkowo niektóre badania sugerują, że mutacje muszą zachodzić w odpowiednim etapie rozwoju białaczki w określonej kolejności[64][47][65]. Niektóre mutacje są związane z kliniczno-fenotypowym typem białaczki. Translokacja genu MLL zlokalizowanego w 11q23 jest związana z fenotypem mielomonocytowym lub monocytowym (dawniej FAB M4 i M5), z kolei t(15;17)(q22;q21) jest związana z fenotypem promielocytowym (FAB M3)[61]. Występowanie pewnych powtarzalnych mutacji jest podstawą do klasyfikacji AML. Mutacje, szczególnie translokacje, mogą powodować powstawanie genów fuzyjnych, które zawierają sekwencje obu genów macierzystych. W konsekwencji występowania genów fuzyjnych powstają białka fuzyjne o zmienionych właściwościach biologicznych. Translokacje chromosomalne modyfikujące Core-Binding Factor[edytuj | edytuj kod] Ostra białaczka mielobastyczna z cechami dojrzewania (M2) z t(8;21) Core-Binding Factor (CBF) jest czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za różnicowanie się komórek. Czynnik jest heterodimerem i składa się z 3 różnych podjednostek CBFa – RUNX1, RUNX2 i RUNX3 oraz wspólnej podjednostki CBFb niewiążącej DNA[66]. Czynnik jest niezbędny do wytworzenia komórek macierzystych szpiku i wystąpienia hematopoezy. Homozygotyczny brak obu alleli genu RUNX1 lub CBFB uniemożliwia hematopoezę i powoduje śmierć zarodka[66][67]. Odpowiada za transkrypcję wielu genów ważnych dla rozwoju białaczki, w tym za geny odpowiadające za produkcję cytokin, również GM-CSF, oraz za receptory cytokin[61]. Białaczki ze zmianami CBF należą do najczęstszych podtypów cytogenetycznych, zmiany są wykrywane w około 13-15% przypadków AML[68][69]. Translokacja t(8;21) powoduje przeniesienie genu RUNX1 z 21q22 do genu RUNX1T1 (ETO) z 8q22, powoduje to powstanie genu fuzyjnego RUNX1/RUNX1T1 (AML1-ETO). Z kolei inwersja w chromosomie 16 i translokacja t(16;16) powodują przeniesienie genu CBFB z genem miozyny mięśni gładkich (MYH11) zlokalizowanego 16q22 powodując powstanie genu fuzyjnego CBFB/MYH11[66]. Translokacja t(8;21) występuje u młodszych chorych w 5% przypadków ostrej białaczki szpikowej, a inv(16) lub t(16;16) jest znajdowana w 5-8% przypadków tej choroby[66]. Translokacja t (8;21) jest często obecna w typie morfologicznym FAB M2 (ostra białaczka mielobastyczna z cechami dojrzewania), występując w 40% jej przypadków[70], a inv(16) z FAB M4Eo (ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa z eozynofilią). Rzadziej inv(16) występuje z podtypie FAB M2, M5 i M4[71][66]. W konsekwencji powstania białek fuzyjnych dochodzi do aktywacji kolejnych czynników transkrypcyjnych i białek regulatorowych, które ogrywają rolę w powstawaniu i progresji ostrej białaczki szpikowej[72][73], a także zaburzając różnicowanie komórek nowotworowych[74][61]. Choć białka fuzyjne RUNX1-RUNX1T1 i CBFB-MYH11 są krytyczne do wystąpienia białaczki[68], to samodzielne ich występowanie nie jest wystarczające do wystąpienia choroby i konieczne są inne zmiany genetyczne lub epigenetyczne[67][66][68]. Mutacja CBF należy do korzystnych czynników ryzyka[69][68]. Translokacje chromosomalne modyfikujące receptor alfa kwasu retynoinowego[edytuj | edytuj kod] W 95% ostrej białaczki promielocytowej (podtyp FAB M3) wykrywa się translokację t(15;17)(q22;q21). Translokacja powoduje połączenie genu białka białaczki promielocytowej (PML) będącym czynnikiem transkrypcyjnym (palcem cynkowym) i genem supresorowym[75][76], z receptorem α kwasu retynoinowego (RARα)[77][78][79]. Powoduje to powstanie białka fuzyjnego PML/RARα, który hamuje transkrypcję i blokuje różnicowanie komórkowe, ograniczając odpowiedź na kwas retinowy[35][80]. Dochodzi do zatrzymania różnicowania w fazie promielocyta[79]. Dodatkowo białko fuzyjne zakłóca działanie białka PML, które działa jako antyonkogen[79]. Leczenie kwasem retinowym powoduje związanie białka fuzyjnego PML/RARα i odwrócenia tłumienia genów docelowych niezbędnych do prawidłowego rozwoju układu krwiotwórczego[81]. Translokacje chromosomalne w genach HOX[edytuj | edytuj kod] Geny HOX pełnią wiele ważnych funkcji podczas rozwoju zarodkowego kręgowców. Funkcja tych genów jest kluczowa dla prawidłowej proliferacji i różnicowania się macierzystych i progenitorowych komórek macierzystych[35]. W ostrej białaczce szpikowej często dochodzi do nadekspresji tych genów[82]. Geny HOX ulegają bardzo ścisłej ekspresji w kolejności zgodnej z ich ułożeniem w chromosomie (kolinearność). Prawidłowo gen HOXA9 ulega ekspresji we wczesnym etapie hematopoezy, a w dojrzałych komórkach jego ekspresja nie jest wykrywalna[82]. Geny HOX mogą być rozregulowane w wyniku kilku różnych mechanizmów[83]. Może do nich dochodzić w wyniku translokacji chromosomalnej. Translokacja t(7;11) powoduje fuzję genów NUP98 i HOXA9, a translokacja t(2;11) fuzję genów NUP98 z HOXD13[79][83]. Translokacje t(v;11q23) powodują rearanżacje genu MLL (mixed-lineage leukemia) i zaburzeń funkcji genów HOX, wówczas często obserwuje się nadekspresję HOXA4, FOXA9, HOXA10, PBX, MEIS1 (myeloid ecotropic viral integration site 1)[82][83]. Translokacja t(8;16)(p11;p13) prowadzi do powstawania białka fuzyjnego MYST3-CREBBP, które również jest związane z nadekspresją HOXA9, HOXB9, HOXA10 i MEIS1[83][84]. Prawdopodobnie nieprawidłowo regulowana i nadmierna ekspresja HOXA9 z aktywnym promotorem NUP98 powoduje nieprawidłowe różnicowanie[79]. NUP98 może rekrutować niektóre aktywatory transkrypcyjne, w tym CBP/p300. W modelach zwierzęcych sama nadekpresja HOXA9 jest niewystarczająca do złośliwej transformacji, jednak dochodzi do niej w obecności aktywatorów transkrypcji[85][79]. Nadekspresja HOXA9 i Meis1, którą mogą powodować białka fuzyjne MLL, są wystarczające dla przemiany białaczkowej szpiku kostnego u myszy[86]. W 90% przypadków ostrej białaczki szpikowej nadekspresji ulega czynnik transkrypcyjny CDX2 (caudal-type homeobox transcription factor 2), który jest związany z określeniem osi przód-tył podczas rozwoju embrionalnego oraz różnicowaniem się komórek nabłonka jelitowego regulując ekspresję genów HOX[83][87]. W warunkach fizjologicznych nie ulega on ekspresji w komórkach progenitorowych szpiku kostnego[83]. Prawdopodobnie wysoki poziom ekspresji CDX2 powoduje upośledzenie różnicowania się komórek progenitorowych[79]. W badaniach na myszach wykazano, że nadmierna ekspresja CDX2 powoduje ostrą białaczkę szpikową oraz nadmiermierną ekspresję HOXB6[88][83]. Zaburzona ekspresja CDX2 jest stwierdzana w 25% AML[89], co może wskazywać, że CDX2 jest ważną drogą prowadzącą do ostrej białaczki szpikowej[83]. Mutacje chromosomalne w obrębie genu MLL[edytuj | edytuj kod] Translokacja 9;11 – badanie cytogenetyczne Zrównoważone translokacje chromosomalne obejmujące gen MLL (mixed-lineage leukemia) powiązano w niejednorodną grupę białaczek, obejmujące ostrą białaczkę szpikową, ostrą białaczkę limfoblastyczną, białaczki o mieszanym fenotypie i białaczki wtórnej do leczenia inhibitorami topoizomerazy II[90]. Gen jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 11 (11q23). Mutacje 11q23, które zakłócają funkcję genu MLL obejmują 6% AML[90] i 5-10% ALL[91]. Jednak w szczególnych grupach chorych odsetek ten jest większy, u dzieci poniżej 12 miesiąca życia zmiany genetyczne genu MLL występują u 80% chorych niemowląt[90][92][93]. Również u chorych leczonych inhibitorami topoizomerazy II częściej dochodzi do rearanżacji tego genu[90]. Gen MLL w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej często jest objęty różnymi translokacjami, których opisano około 40-50[94][79]. Mimo dużej ilości opisanych kombinacji tylko 5 translokacji stanowi 80% wszystkich występujących w ostrej białaczce szpikowej: t(4;11)(q21;q23) – MLL-AF4, t(6;11)(q27;q23) – MLL-AF6, t(9;11)(p22;q23) – MLL-AF9, t(11;19)(q23;p13.1) – MLL-ELL, t(11;19)(q23;p13.3) – MLL-ENL[95][90][96]. W większości gen jest związany z ostrą białaczką mielomonocytową (FAB M4) oraz monoblastyczną i monocytową (FAB M5), a rzadziej z ostrą białaczką szpikową z dojrzewaniem (FAB M2)[94][90]. Geny fuzyjne MLL mogą wywołać AML, jednak mechanizm skutkujący tym następstwem nie jest poznany. Przypuszcza się, że białko fuzyjne MLL może blokować różnicowanie komórek hematopoetycznych oraz zwiększać ich apoptozę[94]. Białko MLL powszechnie ulega ekspresji podczas rozwoju oraz później w wielu tkankach, w tym również komórkach mieloidalnych i limfoidalnych. MLL wiąże się do regionów regulatorowych genów HOX, w tym HOXA9 i HOXC8[97][98]. Ekspresja białek fuzyjnych MLL prowadzi do nadekspresji genów HOXA7, HOXA9 i Meis1, co prawdopodobnie tłumaczy onkogenność tego transkryptu[97]. Nadekspresja HOXA9 i Meis1 są wystarczające dla przemiany białaczkowej szpiku kostnego u myszy[86]. Jednak nadekspresja HOXA9 nie jest wymagana do wywołania białaczki w fuzji MLL-GAS7, gdzie występują niedobory HOXA9[97][99]. Możliwe, że zwiększenie ekspresji innych genów, takich jak HOXA7 lub HOXA10 jest onkogenne[97]. Co ciekawe białka fuzyjne MLL wydają się być onkogenne wyłącznie dla komórek hematopoetycznych[100]. Zaburzenia obejmujące gen MLL generalnie są niekorzystnym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na chemioterapię[90][101][102][103][104], choć istnieją doniesienia, że niektóre specyficzne rearanżacje należą do korzystnych lub pośrednich czynników rokowniczych odpowiedzi na leczenie i tym samym na rokowanie[90][105][106][107][108]. Translokacja t(1;22) i mutacje GATA-1[edytuj | edytuj kod] Ostra białaczka megakarioblastyczna jest częstsza u dzieci niż u dorosłych. U chorych z zespołem Downa jest związana mutacja GATA-1, a u niemowląt pojawia się translokacja t(1;22)(q13;p13), która prowadzi do powstania białka fuzyjnego OTT-MAL. MAL jest kofaktorem SRF (serum response factor), który posiada silną zdolność aktywacji transkrypcji. Połączenie z genem OTT prowadzi do rozregulowania jego funkcji. OTT jest związany z czynnikiem transkrypcyjnym SHARP, który oddziałuje na szlak Notch/RBP-Jκ. Ekspresja OTT-MAL dereguluje ten szlak, co powoduje deregulację megakariopoezy[109]. Delecje i zaburzenia liczbowe[edytuj | edytuj kod] Podczas podziałów komórki w wyniku błędów segregacji może dochodzić do utraty lub zyskania dodatkowych chromosomów w komórkach potomnych. Utrata części lub całego chromosomu należy do najczęstszych aberracji spotykanych w ostrej białaczce szpikowej. Delecje są często osiągane w wyniku niezrównoważonych translokacji i utraty części materiału genetycznego. Zmiany zwykle prowadzą do utraty lub unieczynnienia jednego allelu genów supresorowych, ważnych do ochrony komórki przed procesem nowotworzenia. Prawdopodobnie drugi zostaje wyłączony w wyniku kolejnych mutacji lub zmian epigenetycznych[110][111]. Większość delecji wiąże się z dobrym rokowaniem, choć te złożone wiążą się z agresywnym przebiegiem choroby[112][113]. Do najczęstszych delecji w AML należy del 5q, del 7q i del 20q[114]. Delecja 5q jest dość zróżnicowanym zespołem o wspólnym fenotypie klinicznym. Utrata tej części chromosomu występuje również w zespołach mielodysplastycznych (MDS), w którym dochodzi do ciężkiej niedokrwistości i szybkiej progresji do ostrej białaczki szpikowej. Na długim ramieniu chromosomu 5 występuje kilka genów ważnych dla hematopoezy, w tym genów czynników krwiotwórczych i ich receptorów. Obecnie utrata 9 genów supresorowych zlokalizowanych na tym chromosomie jest podejrzewana o role w powstawaniu ostrej białaczki szpikowej. Są to SSBP2, RIL, APC, SMAD5, EGRI, CTNNA, RPS14, SPARC i NPM[115]. Częściowa lub całkowita delecja 7q wywołuje różne choroby rozrostowe, szczególnie zespoły mielodysplastyczne i ostrą białaczkę szpikową, a delecja jest obserwowana w różnych guzach litych[116][117]. Prawdopodobnie krytycznym miejscem jest utrata 7q22 oraz 7q32-q35, jednak nie udało się zidentyfikować żadnego genu odpowiedzialnego za chorobę[118][119][120][121]. Najczęstszą trisomią spotykaną w AML jest trisomia 8, która pojawia się w 10-15% przypadków ostrej białaczki szpikowej[122]. Trisomia 8 występuje również w MDS oraz kilku guzach litych[123]. Dodatkowa kopia chromosomu 8 prawdopodobnie nie tylko wpływa na ekspresję genów zlokalizowanych w tym chromosomie, ale również globalnie na ekspresję wielu innych genów w innych lokalizacjach[124][125]. Dochodzi między innymi do zmniejszonej ekspresji genów odpowiedzialnych za apoptozę[53]. Mutacja jest związana ze złym rokowaniem[53]. Mutacje chromosomalne związane z koaktywatorami translacyjnymi[edytuj | edytuj kod] Opisano kilka mutacji związanych z białkami o funkcji koaktywatora transkrypcji. Należą do nich fuzje MLL/CBP i MOZ/CBP, które dotyczą koaktywatora transkrypcyjnego CBP (CREB binding protein), oraz MLL/p300 i MOZ/TIF2, które obejmują koaktywator p300 i TIF2. TIF2 pełni funkcje rekrutującą CBP, a zatem aktywacja p300 i CBP jest wspólnym elementem obu grup białek fuzyjnych[126]. Cele transkrypcyjne tych białek i ich właściwości nie są jasne. Zmutowane białka powodują zaburzenie różnicowania oraz nieprawidłową proliferację i żywotność komórek[127]. Zmiany epigenetyczne[edytuj | edytuj kod] Ekspresja genów nie zależy wyłącznie od samego kodu genetycznego zapisanego w sekwencji nukleotydowej w DNA. Zmiany epigenetyczne to dziedziczne modyfikacje regulacji ekspresji genów, która nie zależy od zmian w sekwencji DNA. Obejmują one zmiany metylacji DNA i modyfikację histonów wpływając na zmiany struktury chromatyny i regulację ekspresji. Zmiany regulacji tych procesów prowadzą do deregulacji struktury chromatyny i zaburzenia ekspresji genów[128]. Zmiany epigenetyczne współdziałają ze zmianami cytogenetycznymi i mają istotny wpływ na patogenezę ostrej białaczki szpikowej[128][129]. Wskazuje się na nieprawidłowy profil metylacji DNA u chorych z AML. Występuje obniżony poziom 5-metylocytozyny (5-mc) z jednoczesną hipermetylacją regionów promotorowych, w szczególności wysp CpG. Skutkuje to wyciszeniem antyonkogenów[128]. Mutacje IDH1 i IDH2[edytuj | edytuj kod] Mutacje IDH1 i IDH2 są obecne w 5-30% przypadków ostrej białaczki szpikowej. Geny IDH1 i IDH2 kodują dehydrogenazy izocytrynianu 1 i 2 – enzymy zaangażowane w reakcje cyklu Krebsa. IDH1 katalizuje dekarboksylacje izocytrynianu do α-ketoglutaranu (α-KG) i produkcji NADP+[130]. Z kolei IDH2 katalizuje podobną reakcję w mitochondriach[128]. Zmutowany gen IDH1/2 powoduje katalizuje przemianę α-ketoglutaranu (α-KG) do 2-hydroksyglutaranu (2-HG), który w warunkach prawidłowych występuje w komórkach w bardzo małych ilościach, a w wyniku mutacji jest nadmiernie wytwarzany. Zmieniony poziom α-KG hamuje aktywność enzymów wykorzystujących go jako substrat, które jednocześnie są hamowane kompetytywne przez 2-HG. Hamuje to demetylazy histonów JHDM (Jumonij family of histone demethylases), co ostatecznie prowadzi do hipermetylacji reszt histonowych[131][128][132]. 2-HG wpływa na hydroksylazę prolinową, która reguluje czynnik transkrypcyjny HIF-1α, który bierze udział w patogenezie wielu nowotworów[133]. Mutacje TET2[edytuj | edytuj kod] TET2 należy do rodziny białek TET, które katalizuje reakcję oksydacji 5-metylocytozyny (5-mc) do 5-hydroksymetylocytozyny (5-hmc) w łańcuchu DNA. Proces prawdopodobnie bierze udział w regulacji ekspresji genów. 5-hmc blokuje metylację DNA poprzez blokowanie wiązania białek MDB (methyl-DNA binding proteins) do zmetylowanego DNA i zapobiega wyciszaniu transkrypcji[128][134]. Jednocześnie konwersja 5-mc do 5-hmc prowadzi do biernej demetylacji DNA[135][128]. Mutacje TET2 prowadzą do obniżenia aktywności tego enzymu i spadku stężenia 5-hmc[136]. W badaniach na myszach wykazano, że wyłączenie genu TET2 powoduje zahamowanie różnicowania komórek prekursorowych[136][132]. Niektóre badania sugerują, że zaburzenie procesu metylacji może być związane z mutacjami IDH1/2, ponieważ TET2 jako enzym zależny od α-KG jest hamowany przez 2-HG, którego podwyższony poziom jest obserwowany przy mutacjach IDH1/2. Prawdopodobnie obie mutacje współdziałają ze sobą w procesie nowotworzenia[131][137][128]. Mutacje DNMT3A[edytuj | edytuj kod] DNMT3A jest metylotransferazą DNA odpowiedzialną za dodawanie grupy metylowej do reszt cytozyny dinukleotydów wysp CpG łańcucha DNA. Zwiększona metylacja wysp CpG wiąże się ze spadkiem ekspresji genów. Mimo, że generalnie genom komórek nowotworowych jest hipometylowany, to hipermetylacja w obrębie promotorów wielu genów supresorowych jest powszechna w wielu typach nowotworów[138][139]. Mutacje DNMT3A najczęściej powodują skrócenie białka oraz spadek zdolności do wiązania DNA, a w konsekwencji spadek zdolności katalitycznych metylotransferazy[128]. Funkcja i następstwa mutacji DNMT3A nie zostały w pełni wyjaśnione[140]. Niektóre badania sugerują brak istotnych różnic w ekspresji różnych genów, mimo różnic w nasileniu metylacji różnych regionów DNA[138]. Inne wskazują, że mutacja prowadzi do zwiększonej ekspresji genów HOX[141]. Zaobserwowano niższy poziom metylacji genów HOX[142][140]. Mutacja DNMT3A występuje u 18-22% chorych na ostrą białaczkę szpikową[143][138][144][145][146][147] i należy do niekorzystnych czynników ryzyka[132][138][148]. Mutacje ASXL1[edytuj | edytuj kod] Mutacje genu ASML1 występują w 6-20% przypadków ostrej białaczki szpikowej i są związane z niekorzystnym rokowaniem. Częstość mutacji wyraźnie wzrasta wraz z wiekiem chorych na białaczkę i u chorych powyżej 60 roku życia występują one 4-5-krotnie częściej niż u chorych w wieku 16-60 lat. Biologiczna rola ASXL1 pozostaje mało poznana[128]. Prawdopodobnie wraz z białkiem BAP1 tworzy kompleks usuwający ubikwitynę z histonu H2A[149][132]. Prawdopodobnie ASXL1 oddziałuje z innymi białkami odpowiedzialnymi za metylację H3K27 hamując transkrypcję[150]. Mutacje EZH2[edytuj | edytuj kod] EZH2 wraz z białkami SUZ12 i EED współtworzą kompleks PRC2 (grupa białek Polycomb – PcG), który poprzez potrójną metylację histonu H3 prowadzi do wyciszania genów[128]. Nadekspresja EZH2 występuje w wielu zaawansowanych nowotworach i została również zidentyfikowana w ostrej białaczce szpikowej[128]. Mutacje punktowe[edytuj | edytuj kod] Mutacje punktowe obejmujące pojedyncze geny odgrywają istotną rolę w patogenezie białaczek. Część z tych mutacji pozostaje wciąż nieopisana[151]. Białka RAS[edytuj | edytuj kod] Białka RAS należą do protoonkogenów, a ich aktywacja do onkogenu jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych obserwowanych w nowotworach u ludzi. W ostrej białaczce szpikowej może występować od 10 do 20% wszystkich przypadków tej choroby[152]. Mutacja wiąże się z gorszym rokowaniem[151]. Nadrodzina genów RAS koduje białka błonowe wiążące GTP, które regulują przekazanie sygnału po przyłączeniu ligandu[153]. Regulują wiele procesów komórkowych, w tym różnicowanie, apoptozę, organizacje cytoszkieletu i transport jonowy[154][155]. Mutacje genów RAS powodują zwiększoną oporność na apoptozę i działanie proproliferacyjne[156]. Choć mutacje RAS występują dość często w ostrej białaczce szpikowej, to ich rola w patogenezie choroby pozostaje nieustalona. Onkogen RAS prowadzi do stałej stymulacji, która jest niezależna od zewnętrznych bodźców[152]. Część badań wskazuje, że mutacja powstaje na wczesnym etapie karcynogenezy, a inne, że następuje ona w etapie progresji[157]. Mutacja RAS jest potencjalnym miejscem działania leków celowanych[151]. Mutacje aktywujące kinazę tyrozynową[edytuj | edytuj kod] Kinaza tyrozynowa jest kinazą białkową, która reguluje wiele procesów komórkowych. Aktywująca mutacja kinazy tyrozynowej stanowi kluczowy element patogenezy przewlekłej białaczki szpikowej, gdzie w wyniku translokacji chromosomalnej powstaje białko fuzyjne BCL/Abl o aktywności kinazy tyrozynowej[151]. Mutacje punktowe aktywujące kinazy tyrozynowe są częste w ostrej białaczce szpikowej. Mutacje powodują trwałą aktywność bez obecności ligandu. Do najczęstszych należy FLT3 i c-KIT, przy czym mutacja FLT3 występuje aż w 30% przypadków ostrej białaczki szpikowej[151]. Fizjologicznie FLT3 po związaniu ligandu ulega dimeryzacji i zmianom konformacyjnym, następnie aktywuje kinazę tyrozynową i przekazuje sygnał na kolejne mediatory, w których biorą udział między innymi kinaza PI3, AKT, kinaza MAP i STAT5[158][159]. Ekspresja FLT3 prawidłowo występuje głównie w początkowym stadium hematopoezy w komórkach CD34+. Eksperymentalnie brak FLT3 powoduje znaczne upośledzenie hematopoezy[158]. W ostrej białaczce szpikowej wewnętrzna tandemowa duplikacja (internal tandem duplication, ITD) lub mutacja aktywująca receptora FLT3 powoduje, że nie jest on związany wyłącznie z komórkami CD34+, w niektórych komórkach może występować nadekspresja lub mutacja aktywująca białko FLT3[159]. Wykazano, że mutacje w genie FTL3 wpływają negatywnie na przeżycie całkowite chorych[160][161][162][163]. Nukleofosmina[edytuj | edytuj kod] Nukleofosmina (NPM) jest fosfoproteiną występującą głównie w jąderku biorącą udział w licznych procesach komórkowych. Bierze udział w transkrypcyjnej modyfikacji rRNA, składaniu rybosomów, stymulując tym samym wzrost i proliferację komórki. NPM wiąże kwasy nukleinowe, przetwarza pre-RNA i pełni rolę białka opiekuńczego. NPM oddziałuje z antyonkogenami, w tym z p53 i ARF[164]. Białko może modulować aktywność p53, gdy czynniki uszkadzające powodują przemieszczenie NPN do cytoplazmy i aktywację p53[165][164]. Również chroni ARF przed degradacją[166]. Białko wpływa na stabilność genomu poprzez wpływ na naprawę DNA oraz reguluje duplikację centrosomów podczas podziału[167][164]. Mutacja NPM1 wydaje się być swoista dla ostrej białaczki szpikowej i tylko sporadycznie opisuje się ją w chłoniakach i zespołach mielodysplastycznych[164]. Jest obserwowana od 25 do 30% przypadków AML u dorosłych[168]. Mutacje genu NPM skutkują nieprawidłową cytoplazmatyczną lokalizacją białka. W efekcie dochodzi do zakłócania różnych sygnałów komórkowych poprzez oddziaływanie zmutowanego białka NPM z innymi białkami i utratę funkcji prawidłowych form NPM w wyniku związania niezmutowanej formy ze zmutowaną i wspólny transport do cytoplazmy[164]. Niektóre badania wskazują, że zmutowana NPM wpływa na zwiększenia poziomu protoonkogenu c-MYC[169]. Zmutowany NPM upośledza zdolność ARF do stabilizowania p53[166]. Cytoplazmatyczny NPM blokuje aktywne kaspazy 6 i 8, co nasila przeżycie komórek białaczkowych[170]. Istnieją dowody sugerujące, że mutacja NPM może być jedną z pierwotnych mutacji prowadzących do kolejnych wtórnych mutacji, co wskazuje na jej kluczową rolę w patogenezie ostrej białaczki szpikowej[164]. Białaczkowe komórki macierzyste[edytuj | edytuj kod] W prawidłowym szpiku kostnym istnieje niewielka ilość komórek macierzystych, mających zdolność do samoodnawiania się i do nieograniczonej liczby podziałów, które w wyniku różnicowania dają multipotencjalne hematopoetyczne komórki progenitorowe już pozbawione funkcji samoodnowy, ale mogące ulegać dojrzewaniu do zróżnicowanych komórek krwi obwodowej. Przypuszcza się, że istnieje klon komórek macierzystych posiadający zdolność do nieograniczonego namnażania, który daje białaczkowe komórki progenitorowe bez zdolności do samoodnawiania i bez zdolności do dojrzewania w prawidłowe elementy morfotyczne krwi[171]. Badania na myszach, u których przeszczepiono komórki ludzkiej białaczki wskazują na istnienie populacji komórek zdolnych do samoodnowy, o podobnym immunofenotypie do prawidłowych komórek macierzyst




Wróć do tematów

Adres tej witryny: https://baborow.istrefa.com

istrefa gmina Baborów | istrefa powiat Głubczyce | istrefa opolskie | istrefa Polska

Baborów - miasto, gmina miejsko-wiejska, powiat Głubczyce, województwo opolskie - portal lokalny
Kod pocztowy: 48-120


Info

  • Strona nie wymaga rejestracji ani logowania.
  • Każda nowa wypowiedź jest anonsowana na stronie głównej.

Szukaj...


Zgłoś problem...

Zgłoś problem techniczny związany z działaniem portalu.

Zgłoś problem