Oceniajcie i komentujcie

  Zainteresuj tematem więcej osób:


Strona 17 z 17

Soniq 29-12-15 12:11

Kobieta leczona docetakselem z powodu raka piersi Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem celowanym ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy pomiędzy dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie. Choć stosowane leki różnią się budową i mechanizmem działania, to wszystkie cytostatyki są skierowane przeciw szybko dzielącym się komórkom, jakimi są komórki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie mają jednak ściśle wybiórczego charakteru, choć ich najintensywniejsze działanie jest obserwowane w nienormalnie szybko dzielących się komórkach nowotworowych: wpływają one również na inne szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najczęstszymi działaniami niepożądanymi chemioterapii: zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynności szpiku (powodującym spadek ilości erytrocytów, leukocytów i trombocytów). Główną przeszkodą w uzyskaniu klinicznej skuteczności są efekty toksyczne w prawidłowych tkankach oraz rozwój oporności guza na podawane leki. Obecnie wiele chorób nowotworowych jest uleczalnych za pomocą chemioterapii samodzielnej lub połączonej z innymi metodami leczenia. Część z tych chorób, szczególnie choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i nowotwory wieku dziecięcego, również jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w której nie przewiduje się całkowitego wyleczenia, celem chemioterapii może być samo wydłużenie przeżycia mające szczególne znaczenie dla chorych w starszym wieku lub chorych z licznymi chorobami współistniejącymi. Ważnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, które pozwala zmniejszyć uciążliwość choroby i poprawić komfort życia. Spis treści [ukryj] 1 Historia 2 Cytostatyki 2.1 Leki alkilujące 2.2 Antymetabolity 2.2.1 Antagonisty kwasu foliowego 2.2.2 Analogi zasad purynowych 2.2.3 Analogi zasad pirymidynowych 2.3 Inhibitory mitozy 2.3.1 Alkaloidy barwinka różyczkowego 2.3.2 Taksany 2.4 Antybiotyki cytostatyczne 2.4.1 Antracykliny 2.4.2 Aktynomycyny 2.4.3 Mitoksantron 2.4.4 Bleomycyna 2.4.5 Mitomycyna 2.5 Inhibitory topoizomerazy 3 Mechanizm działania 4 Strategie lecznicze 5 Schematy lecznicze 6 Dawkowanie 7 Droga podania 7.1 Droga doustna 7.2 Droga dożylna 7.3 Droga dotętnicza 7.4 Izolowana perfuzja i infuzja 7.5 Chemioterapia dootrzewnowa 7.6 Droga dokanałowa 7.7 Leczenie miejscowe 8 Oporność 8.1 Oporność kinetyczna 8.2 Oporność biochemiczna 8.3 Oporność farmakologiczna 9 Działania niepożądane 9.1 Mielosupresja i immunosupresja 9.2 Niedokrwistość 9.3 Neutropeniczne zapalenie jelit 9.4 Uszkodzenie przewodu pokarmowego 9.5 Nudności i wymioty 9.6 Powikłania sercowo-naczyniowe 9.7 Hepatotoksyczność 9.8 Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapią 9.9 Nefrotoksyczność 9.10 Uszkodzenie płuc 9.11 Powikłania wynaczynienia cytostatyku 9.12 Zespół przewlekłego zmęczenia 9.13 Wypadanie włosów 9.14 Zespół lizy guza 9.15 Wtórne nowotwory 9.16 Bezpłodność 9.16.1 Toksyczność u mężczyzn 9.16.2 Toksyczność u kobiet 9.17 Teratogenność i mutagenność 9.17.1 Teratogenność i mutagenność w ciąży 9.17.2 Teratogenność i mutagenność po zakończonym leczeniu cytostatykami 9.18 Zaburzenia poznawcze 10 Skuteczność 11 Narażenie zawodowe na leki przeciwnowotworowe 12 Uwagi 13 Przypisy 14 Bibliografia Historia[edytuj | edytuj kod] Sidney Farber, uważany za ojca nowoczesnej chemioterapii Początki programu badań nad chemioterapią, około 1950 roku Początek leczenia nowotworów za pomocą substancji chemicznych datuje się na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadził salwarsan – pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapoczątkowało to nową metodę leczenia chorób – chemioterapię[1][2]. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe były leczone wyłącznie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, metody te dominowały aż do lat 60. XX wieku[1]. Odkrycie pierwszych skutecznych leków przeciwnowotworowych jest związane z gazem musztardowym, który podczas I wojny światowej był stosowany jako bojowy środek trujący. Wówczas lekarze wojskowi zauważyli, że ofiary stosowania tego gazu często umierały w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego[3][4]. Przełomem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi był niemiecki nalot na włoski port Bari, w wyniku którego doszło do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stanów Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset osób. Stwierdzono, że u ofiar szpik kostny oraz węzły chłonne były znacznie uboższe w limfocyty. W związku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym chłoniakiem, który w wyniku eksperymentalnego leczenia uległ regresji. Torakochirug Gustaf Lindskog przekonał ich do wykonania próby na chorym chłoniakiem nieziarniczym powodującym niedrożność dróg oddechowych. Poprawa, choć tymczasowa, była znakomita. Mimo że wstępne badania przeprowadzono jeszcze w 1943 roku, to ich wyników nie ujawniono do 1946 roku[1][5][6][7]. Kolejnym ważnym wydarzeniem było odkrycie antagonistów kwasu foliowego. Zauważono, że brak kwasu foliowego może powodować obraz podobny do działania iperytu azotowego, a jednocześnie wówczas błędnie uważano, że kwas foliowy może stymulować proliferację klonów ostrej białaczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracował antagonistę kwasu foliowego aminopterynę oraz metotreksat (amethopterin). Następnie w 1948 roku Farber przetestował antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, uzyskując remisje[1][8][9]. Wykazał tym samym, że jest możliwe farmakologiczne leczenie nowotworów. W 1951 roku metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi[10], choć pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guzów litych był 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkrył, że niektóre komórki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystują uracyl w swoim metabolizmie i zablokował ten szlak metaboliczny poprzez „fałszywy” substrat: fluorouracyl[1][11]. W 1951 wprowadzono pierwsze tiopuryny: tioguaninę i merkaptopurynę[1][12]. W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomocą metotreksatu uzyskali pierwsze całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosmówki[13]. W 1960 do obrotu wszedł pierwszy alkaloid barwinka różyczkowego – winblastyna – a w 1963 winkrystyna[14]. Mimo coraz nowszych leków tylko niewielki odsetek pacjentów osiągał krótkotrwałe remisje, co było związane z szybkim rozwojem oporności komórek nowotworowych na stosowane leki. W 1962[15] Freireich zaproponował połączenie czterech leków w pełnych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowało dłuższymi i częstszymi remisjami[1][16]. W 1965 roku przypadkowo odkryto, że elektroliza platynowymi elektrodami spowodowała powstanie rozpuszczalnego związku platyny, który hamował podział bakterii. Zaowocowało to opracowaniem cisplatyny[17]. Na początku lat 70. zaczęto stosować uzupełniającą (adiuwantową) chemioterapię, a w połowie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane[1]. Cytostatyki[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Leki cytostatyczne. Leki alkilujące[edytuj | edytuj kod] Wiązania sieciujące w efekcie działania pochodnych nitrozomocznika Historycznie jest to najstarsza grupa leków przeciwnowotworowych. Cechują się zdolnością do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do białek, RNA i DNA. Zdolność do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej narażona na wytwarzanie wiązania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego[18]. Uszkodzona nić może ulec złamaniu podczas mitozy lub próby naprawy prowadząc do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki)[19]. Środki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupą aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami powodując uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie[19]. Działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w szybko dzielących się komórkach[20][18]. Do grupy należą pochodne iperytu azotowego (pierwszy i już praktycznie niestosowany związek chlormetyna, następnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna[21][22]. Antymetabolity[edytuj | edytuj kod] Jest to kilka grup leków, której cechą wspólną jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawidłowego DNA, które nie może ulegać replikacji[23]. Jest to grupa, której działanie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Antagonisty kwasu foliowego[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Antagonisty kwasu foliowego. Preparat metotreksatu (jednego z najstarszych i najszerzej stosowanych leków cytostatycznych) z wczesnych lat pięćdziesiątych Jest to grupa leków blokująca enzym reduktazę dihyrofolianową mający kluczowe znaczenie w przekształcaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy (FH4), który jest niezbędny w procesie syntezy zasad purynowych – składników RNA i DNA. W efekcie niedoborów kwasu foliowego dochodzi do zatrzymania syntezy DNA i podziałów komórki[24]. Najważniejszymi przedstawicielami tej grupy są metotreksat i pemetreksed[23]. Analogi zasad purynowych[edytuj | edytuj kod] Jest to grupa leków, której działanie jest oparte na strukturalnym podobieństwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analogów puryn należy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna[25]. Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), który blokuje reakcje związane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekształca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, która jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotydów purynowych[26]. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie działa tioguanina[27]. Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), który kompetycyjnie hamuje inkorporację prawidłowego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongację podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotydów i w konsekwencji zaburzenie zarówno syntezy, jak i naprawy DNA[28]. Fludarabina ma podobny mechanizm działania, w którym jej metabolit hamuje elongację łańcucha DNA. W odróżnieniu od innych antymetabolitów fludarabina jest aktywna w niedzielących się komórkach, ponieważ prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku jest aktywacja apoptozy[29]. Analogi zasad pirymidynowych[edytuj | edytuj kod] Do analogów zasad pirymidynowych zalicza się fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina)[25]. Fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylanowej, która syntetyzuje monofosforan tymidyny[30]. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zakłóca jego replikację. Gemcytabina blokuje przemianę fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny[31]. Inhibitory mitozy[edytuj | edytuj kod] Alkaloidy barwinka różyczkowego blokują wytwarzanie mikrotubul, a kolei taksany uniemożliwiają ich rozpad. Oba mechanizmy powodują nieprawidłową mitozę Hamowanie podziału komórkowego jest możliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, który jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosomów homologicznych do dwóch przeciwnych biegunów komórki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, których zaburzenie funkcji jest podstawą działania inhibitorów mitozy. Do inhibitorów mitozy zalicza się dwie grupy leków: alkaloidy barwinka różyczkowego oraz taksany. Obie grupy leków działają za pomocą całkowicie odmiennych mechanizmów. Mikrotubule są strukturami dynamicznymi podlegającymi ciągłej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegają tworzeniu się mikrotubul, a taksany uniemożliwiają demontaż mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i pobudzenie procesu apoptozy[32][33]. Są to leki swoiste dla fazy M, blokują podział w fazie G2 lub M[34]. Alkaloidy barwinka różyczkowego[edytuj | edytuj kod] Pierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza się winkrystynę, winblastynę, windezynę, winorelbinę. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują depolimeryzację mikrotubul. Wykazują wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z którą wiążąc się, powodują zmiany konformacyjne prowadzące do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podziałowych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy[35][36]. Taksany[edytuj | edytuj kod] Lek wyizolowano z kory cisa krótkolistnego (Taxus brevifolia). Do grupy należą paklitaksel i docetaksel. Taksany początkowo powodują nasilenie tworzenia mikrotubul, następnie wiążą się z β-tubuliną i poprzez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego. W rezultacie uniemożliwiają wędrówkę chromosomów homologicznych. Dochodzi do zatrzymania mitozy i aktywacji szlaku apoptozy[32][37][38]. Antybiotyki cytostatyczne[edytuj | edytuj kod] Inhibicja topoizomerazy I i topoizomerazy II Pewne substancje pomimo swojego działania bakteriobójczego nie znajdują zastosowania jako antybiotyki ze względu na swoje właściwości cytotoksyczne. Jest to grupa bardzo zróżnicowana pod względem budowy i mechanizmów działania. Do antybiotyków cytostatycznych zalicza się antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna), aktynomycyny (daktynomycyna), bleomycyna, mitomycyna, mitoksantron i amsakryna[39]. Antracykliny[edytuj | edytuj kod] Epirubicyna Antacykliny to antybiotyki wyizolowane z różnych gatunków Streptomyces. Są to leki o bardzo szerokim zastosowaniu w lecznictwie. Wpływają na zablokowanie topoizomerazy II i w efekcie ich działania dochodzi do nieprawidłowego dwuniciowego pęknięcia DNA i jego degradacji. Dodatkowo struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia-redukcji i powstawania wolnych rodników tlenowych, które mogą wywierać efekt przeciwnowotworowy. Działanie antracyklin najsilniej jest wyrażone w fazie S[40]. Aktynomycyny[edytuj | edytuj kod] Daktynomycyna jest cytostatykiem wyizolowany z bakterii Streptomyces. Mechanizm działania leku nie jest w pełni wyjaśniony. Antybiotyk wbudowuje się pomiędzy sąsiednią guaninę i cytozynę, co blokuje topoizomerazę II i prowadzi do dwuniciowego pęknięcia DNA[41]. Drugim mechanizmem może być stabilna interkalacja antybiotyku z DNA uniemożliwiająca jego replikację. Rozważanym mechanizmem jest również wytwarzanie wolnych rodników[42][43]. Mitoksantron[edytuj | edytuj kod] Działanie antybiotyku wynika z interkalacji do DNA oraz blokowania topoizomerazy II. Bleomycyna[edytuj | edytuj kod] Bleomycyna została wyizolowana ze Streptomyces verlicilus. Jest mieszaniną związków polipeptydowych, głównie bleomycyny A2 i B2. W wyniku połączenia się kompleksu bleomycyny z jonem żelazowym dochodzi do wytworzenia wysoce reaktywnych wolnych rodników, a następnie do rozerwania przez nie nici DNA, które jest zainicjowane odszczepieniem zasad pirymidynowych[44][45][46]. Mitomycyna[edytuj | edytuj kod] Mitomycyna została wyizolowana z Streptomyces caespitous. Lek w komórce jest metabolizowany do bardzo reaktywnego związku alkilującego. Jego działanie polega na silnym sieciowaniu DNA[47][48][49]. Inhibitory topoizomerazy[edytuj | edytuj kod] Struktura podwójnej helisy DNA sprawia, że nici są trudne do rozdzielenia, które jest jednak konieczne do przeprowadzenia replikacji DNA. Synteza bez dużego nakładu energii wymaga udziału enzymów, które czasowo i odwracalnie przerywają nić DNA (odwracalne nukleazy). Takimi enzymami są dwie topoizomerazy. Topoizomeraza I jest dzielona na dwie podklasy. Typ IA i IB, również topoizomeraza II jest dzielona na dwie podklasy IIA i IIB. Topoizomeraza I umożliwia rozcięcie jednej nici i rozwinięcie skręconych nici DNA, co jest konieczne do zapoczątkowania syntezy. Topoizomeraza pozwala na przerwanie obu nici i dodanie superskrętów ułatwiając przemodelowanie chromatyny[50]. Do inhibitorów topoizomerazy I zalicza się topotekan i irynotekan, a do inhibitorów topoizomerazy II etopozyd[51]. Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod] Cztery fazy cyklu komórkowego. G1 – faza przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, S – faza syntezy DNA, G2 – druga faza wzrostu i przygotowanie do podziału komórki, M – mitoza, faza w której dochodzi do podziału na dwie komórki Leki przeciwnowotworowe wywierają hamujący wpływ na podział komórkowy, choć mechanizm ich działania jest różny dla każdej grupy leków. Większość cytostatyków działa poprzez hamujący wpływ na mitozę (podział komórki) głównie poprzez uszkodzenie DNA oraz struktur odpowiedzialnych za podział komórki. Uszkodzenia ostatecznie kierują je w proces apoptozy[52]. Profil działania ukierunkowuje leki na szybko dzielące się komórki, jakimi są również komórki nowotworowe, choć jednocześnie ich nie selektywność wiąże się z toksycznością[53]. Działanie leków jest związane z działaniem na cykl komórkowy, który składa się z 4 faz obejmujący fazy przygotowania do podziału. Faza G1 jest fazą przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, faza S obejmuje intensywną replikację genomu komórki. Po fazie S komórka wkracza w krótki okres spoczynkowy (G2), po którym następuje faza M, w której komórka dzieli się na dwie. W prawidłowych warunkach komórka przechodzi w fazę spoczynkową G0, w której przez pewien okres nie ulega dalszym podziałom. Komórki nowotworowe charakteryzuje niepohamowany wzrost, a ich przyrost jest większy niż ubytek[54]. Podczas każdego cyklu chemioterapii leki nie zabijają wszystkich komórek nowotworowych, lecz tylko określoną ich część, niezależnie od absolutnej liczby komórek nowotworowych[55]. Ponieważ tylko część komórek zostaje zniszczona, dawki leków muszą być powtarzane[56]. Wykazano, że w miarę rozwoju masy guza zwolnieniu ulega dynamika podziałów komórkowych, zmniejsza się zarówno wskaźnik proliferacji, jak i czas podwojenia. Jest to związane z pewnym opóźnieniem rozwoju unaczynienia guza, które nie nadąża za szybkim wzrostem jego masy. Prowadzi to do niedotlenienia guza i komórki ulegają zatrzymaniu w fazie G0 lub ulegają nekrozie, stając się mniej wrażliwe na cytostatyki[57]. W konsekwencji guzy o małej masie są najbardziej wrażliwe na leki. Leczenie cytoredukcyjne za pomocą metod chirurgicznych, radioterapii czy leków nieswoistych dla fazy zmniejszają masę guza, zwiększając jego wrażliwość na leki[56][55]. Uzasadnia to również stosowanie leczenia adiuwantowego, także w przypadku gdy w stadium zaawansowanym są uważane za chemiooporne[54]. Niektóre leki działają tylko w określonej fazie cyklu komórkowego, nazywa się je lekami swoistymi dla fazy. W fazie G1 działanie wykazuje asparaginaza. W fazie S, gdzie występuje intensywna synteza DNA, działają antymetabolity (np. metotreksat, cytarabina, fluorouracyl). W fazie G2 działa bleomycyna i inhibitory topoizomerazy II (etopozyd, temipozyd). W fazie podziału M działają alkaloidy barwinka różyczkowego, taksany oraz inhibitory topoizomerazy I (topotekan, irynotekan)[58][55]. W przypadku leków swoistych dla fazy występuje ważne zjawisko synchronizacji. Niskie stężenie leku swoistego dla fazy powoduje jedynie zahamowanie cyklu komórkowego w fazie, na którą działa ten lek. Kolejna większa dawka wywiera wpływ na większą ilość komórek, ponieważ większa ich ilość wkracza w cykl komórkowy. Niestety zjawisko dotyczy również innych typów komórek, co powoduje duże nasilenie objawów niepożądanych. Leki swoiste dla fazy są bardziej skuteczne, gdy komórki nowotworowe intensywnie się dzielą. W odróżnieniu od leków swoistych dla fazy, leki nieswoiste dla fazy działają w każdym etapie cyklu komórkowego i są cytotoksyczne nawet dla wolniej dzielących się komórek. Przykładem takich leków są leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika i antracykliny[59][55]. Mogą spowodować zmniejszenie masy guza, co może przyczynić się do wzrostu wrażliwości na leki swoistych dla fazy[56][60]. Leki alkilujące wiążą się z kwasami karboksylowymi i grupami aminowymi DNA oraz białek. Leki te powodują liczne zmiany strukturalne w obrębie kwasów nukleinowych, a w konsekwencji podział komórki[22]. Antymetabolity wypierają naturalne metabolity i powodują powstawanie nieprawidłowych niefunkcjonalnych białek, w tym również enzymów. Powoduje to zaburzenie przemian metabolicznych i podziału komórek. Antagonisty zasad purynowych i pirymidowych powodują zablokowanie syntezy DNA. Antagonisty kwasu foliowego, blokując przemianę kwasu foliowego, prowadzą do zaburzenia syntezy kwasów nukleinowych[61]. Inhibitory topoizomerazy powodują zablokowanie ważnych enzymów odpowiedzialnych za syntezę DNA umożliwiających rozplecenie podwójnej helisy DNA. Powodują one zablokowanie kompleksu topoizomerazy związanego DNA i trwałe przerwanie nici, a następnie śmierć komórki[62]. Inhibitory mitozy mogą hamować budowę wrzeciona kariokinetycznego poprzez wiązanie się z tubuliną. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują rozpad mikrotubul, a taksany stabilizując mikrotubule, utrudniają ich depolimeryzację, upośledzając wędrówkę chromosomów, co ostatecznie blokuje podział komórki[63][64]. Niektóre antybiotyki, oprócz działania przeciwbakteryjnego, wykazują działanie cytostatyczne. Grupa nie znalazła zastosowania w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Antracykliny działają wielokierunkowo. Ulegają interkalacji do DNA, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych. Poprzez hamowanie działania topoizomerazy II i biotransformację do wolnych rodników powodują rozrywanie łańcuchów DNA. Również wykazują działanie toksyczne dla błony komórkowej, zwiększając jej płynność i przepuszczalność. Bleomycyna interkaluje z DNA, a jej metabolity poprzez reaktywne formy tlenu rozrywają łańcuch DNA. Mitomycyna powoduje powstanie wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA[39]. W związku z profilem działania leków, który jest ukierunkowany na szybko dzielące się komórki nowotworowe o wysokim współczynniku wzrostu guza (np. ostra białaczka limfoblastyczna, agresywne chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina), nowotwory o szybszym tempie wzrostu są bardziej podatne na chemioterapię, ponieważ większa proporcja komórek przechodzi proces podziału komórkowego w danym momencie. Nowotwory o wolniejszym tempie wzrostu (np. chłoniaki indolentne) zazwyczaj wykazują bardziej umiarkowaną odpowiedź na leczenie[65]. Strategie lecznicze[edytuj | edytuj kod] Istnieje wiele strategii podawania cytostatyków. Chemioterapia może być podawana z założeniem wyleczenia, wydłużenia przeżycia, ale bez możliwości całkowitego wyleczenia lub jako leczenie paliatywne (łagodzące objawy choroby nowotworowej). Wyróżnia się następujące strategie lecznicze: Chemioterapia może być zastosowana w połączeniu z innymi metodami leczenia nowotworów, w tym metodami chirurgicznymi, radioterapią i leczeniem celowanym[66]. Chemioterapia skojarzona jest to metoda, w której stosuje się wiele różnych leków jednocześnie. Leki różnią się mechanizmami działania oraz efektami ubocznymi[66][67]. Chemioterapia neoadiuwantowa jest to metoda, w której pierwszej kolejności przed innymi metodami leczenia stosuje się terapię cytostatykami. Ten typ leczenia stosuje się w terapiach zakładających wyleczenie[66]. Jest też stosowane w razie dużego guza uniemożliwiającego przeprowadzenie operacji chirurgicznej. Zmniejszenie masy i rozmiarów guza może pozwolić wykonać radykalny zabieg operacyjny[68][69]. Chemioterapia adiuwantowa (uzupełniająca) jest stosowana po radykalnym leczeniu lokalnym (np. metody chirurgiczne), gdy występuje zwiększone ryzyko nawrotu[66]. Terapia ma na celu zniszczenia mikroprzerzutów i zmniejszenia ryzyka nawrotu[70]. Chemioterapia indukcyjna jest to wstępne leczenie, którego celem jest osiągnięcie znaczącej cytoredukcji, a idealnie całkowitą remisję choroby[66]. Chemioterapia konsolidująca jest to leczenie włączane po uzyskaniu remisji w celu utrwalenia dotychczasowego korzystnego wyniku leczenia i wydłużenia czasu przeżycia wolnego od choroby (PFS). Zwykle jest to jeden z podawanych leków, którym osiągnięto remisję[66]. Chemioterapia intensyfikująca jest stosowana w podobnym celu co konsolidująca, ale stosuje się inny lek niż te, którymi uzyskano remisję, aby osiągnąć wyleczenie[66]. Chemioterapia podtrzymująca jest to metoda, w której stosuje się małe dawki cytostatyków, aby przedłużyć remisje[66]. Chemioterapia ratująca jest podawana, gdy inne metody leczenia zawiodły, aby osiągnąć kontrolę choroby lub złagodzić jej objawy[66]. Chemioterapia paliatywna jest metodą, która nie niesie możliwości wyleczenia z choroby, ale pozwala zredukować obciążenie guzem i przedłużyć przeżycie. Tego typu schematy charakteryzuje mniejsza toksyczność[66]. Schematy lecznicze[edytuj | edytuj kod] Większość chorób nowotworowych leczy się kilkoma lekami jednocześnie Podstawową metodą leczenia współczesnej chemioterapii są programy lecznicze złożone z kilku leków. Tylko w początkowym okresie stosowano pojedyncze cytostatyki w monoterapii. Szybko okazało się, że schematy wielolekowe znacząco poprawiają wyniki leczenia onkologicznego. Ze względu na pojawiającą się oporność pojedyncze leki są w stanie wywołać całkowitą odpowiedź tylko u 20% leczonych[71]. Monoterapia może być stosowana w leczeniu paliatywnym niektórych nowotworów i w leczeniu niektórych specyficznych typów nowotworów o bardzo dobrym rokowaniu[59]. Obecne schematy leczenia przewidują podawanie leków w cyklach, gdzie częstość i czas trwania leczenia ograniczają toksyczność, a jednocześnie zapewniają odpowiednią skuteczną dawkę leków[72]. Program leczniczy uwzględnia leki cytostatyczne i ewentualne inne leki pomocnicze, ich dawkę, drogę podania, liczbę cykli, odstępy pomiędzy lekami wchodzącymi w skład schematu oraz przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami. Współczesne schematy poza klasycznymi lekami cytostatycznymi często również zawierają leki celowane. Schematy lecznicze powstają na podstawie badań klinicznych, które następnie mogą być modyfikowane w zależności od sytuacji klinicznej. Wybór najodpowiedniejszego schematu leczniczego jest oparty o badania naukowe wskazujące najskuteczniejszą metodę z uwzględnieniem stanu pacjenta i profilu toksyczności[54]. Podstawowym warunkiem doboru leków w programie leczniczym jest ich odmienny mechanizm działania przeciwnowotworowego[73]. Program wielolekowy zapewnia więcej interakcji pomiędzy lekami a heterogenną populacją komórek nowotworowych. Zapobiega to selekcji komórek opornych na grupę leków i utrudnia wywarzanie oporności na cytostatyki. W programach wielolekowych komórki oporne na jeden lek mogą być niszczone przez inny cytostatyk o odmiennym profilu działania. Schematy powinny uwzględniać znane wzorce oporności krzyżowej na leki. Cytostatyki wchodzące w skład schematu muszą być skuteczne jako pojedyncze leki[60]. Leki, gdy tylko jest to możliwe, powinny mieć odmienny wzór toksyczności zależnej od dawki[59]. Może to zapobiegać rozwinięciu powikłań o wysokim nasileniu. Ułatwia to kontrolowanie objawów niepożądanych i redukuje ryzyko konieczności przerwania lub redukcji dawki z powodu działania toksycznego[60]. Istotne są również odstępy, w jakim są podawane cytostatyki. Właściwy dobór czasu podania umożliwi najbardziej efektywne działanie leku w trakcie największej wrażliwości komórki na cytostatyk. Leki działające w fazie S będą najbardziej skuteczne w trakcie poprawy syntezy po okresie supresji syntezy kwasów nukleinowych spowodowanej dużą masą guza. Zatem poprzedzanie ich podaniem leków nieswoistych dla fazy może spowodować redukcję masy guza, a tym samym mobilizację nieaktywnych komórek do syntezy DNA[60]. Niezwykle ważne są interakcje pomiędzy lekami. Wiele leków, w tym również cytostatyki, mogą wpływać na stężenie, aktywność czy metabolizm innego leku. Przykładem, może być interakcja pomiędzy metotreksatem a 5-fluorouracylem. Metotreksat podany przynajmniej godzinę przed podaniem 5-fluorouracylu zwiększa aktywność tego drugiego. Dzieje się tak ze względu na nasilenie aktywacji 5-fluorouracylu do formy nukleotydowej. Z kolei odwrotna sekwencja, w której 5-fluorouracyl poprzedza metotreksat skutkuje osłabieniem działania przeciwnowotworowego metotreksatu[74]. Wybrane schematy lecznicze Typ nowotworu Lek Akronim Chłoniaki nieziarnicze[75] Cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon COP/CVP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon CHOP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, etopozyd, prednizon CHOEP Cyklofosfamid, doksorubicyna, windezyna, bleomycyna, prednizon ACVBP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, deksametazon, metotreksat, cytarabina HYPER-CVAD Etopozyd, karboplatyna, ifosfamid ICE Deksametazon, cytarabina, cisplatyna DHAP Etopozyd, metylprednizolon, cytarabina, cisplatyna ESHAP Chłoniak Hodgkina[76] Doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna ABVD Bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbamazyna, prednizon BEACOPP Rak trzustki[77] Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan, oksaliplatyna FOLFIRINOX Rak żołądka[78] Epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl ECF Epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina ECX Rak jelita grubego[79] 5-fluorouracyl, leukoworyna (folinian wapnia), oksaliplatyna FOLFOX Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan FOLFIRI Kapecytybina, oksaliplatyna XELOX Rak płuca[80][81] Etopozyd, cisplatyna EP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna CAV Cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd CAE Gemcytabina, cisplatyna GemCis[82] Nowotwory głowy i szyi[a][83] Cisplatyna, 5-fluorouracyl[84] PF Rak piersi[85][86][87] Doksorubicyna, cyklofosfamid AC Doksorubicyna, paklitaksel AT Cyklofosfamid, doksorubicyna, 5-fluorouracyl CAF Docetaksel, doksorubicyna, cyklofosfamid TAC Fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid FEC Epirubicyna, cyklofosfamid EC Gemcytabina, paklitaksel GT Gemcytabina, karboplatyna – Cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl CMF[85][86] Rak jajnika[88] Paklitaksel, karboplatyna PC Bleomycyna, etopozyd, cisplatyna BEP Dawkowanie[edytuj | edytuj kod] Zależność dawki leków od śmierci komórek nowotworowych i prawidłowych. Zmniejszenie dawki leku w fazie liniowej wykresu znacząco zmniejsza ilość zniszczonych komórek nowotworowych. Z kolei przy wysokich dawkach odsetek zabitych komórek prawidłowych i nowotworowych jest bardzo podobny. Ważnym czynnikiem wpływającym na skuteczność chemioterapii jest osiągnięcie skutecznej dawki leków. Odpowiedź guza na leczenie nie jest zależnością liniową, a raczej krzywą sigmoidalną, która w porównaniu do normalnych tkanek wykazuje wyraźną selektywność oddziaływania w guzie nowotworowym. Część liniowa krzywej zwykle jest stroma, co oznacza, że na tym etapie zmniejszenie dawki leku prowadzi do bardzo znaczącego spadku skuteczności leczenia, a w praktyce jego niezdolność do całkowitego wyleczenia choroby[89][90]. Redukcja dawki nawet pojedynczego leku z programu leczniczego może prowadzić do nadmiernego wzrostu populacji komórek nowotworowych wrażliwych na lek, którego dawkę zredukowano, a jednocześnie opornych na inne leki z kombinacji[73]. Liczba niszczonych komórek nowotworowych, poza samą wielkością podanej dawki, jest zależna również od odstępów pomiędzy dawkami, gdyż lek jest eliminowany z organizmu i musi być ponownie podany. Zależność wielkości dawki w stosunku do czasu jego podania opisuje intensywność dawki[c]. Zapewnienie odpowiedniej intensywności dawki ma duże przełożenie na wyniki leczenia, a jej obniżenie może być przyczyną zmniejszonej skuteczności terapii[91]. W związku z tym cytostatyki podaje się w możliwie wysokich dawkach w możliwie krótkich odstępach czasu, ponieważ zbyt niskie dawki lub zbyt długie odstępy pomiędzy nimi skutkują zbyt niską intensywnością dawki[73]. Ograniczeniem wielkości dawki i jej intensywności są efekty toksyczne[91]. Przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia ogranicza konieczność poprawy funkcji najbardziej wrażliwych narządów, którym zwykle jest szpik kostny. W związku z tym, że najbardziej nasilony okres uszkodzenia szpiku (nadir) w przybliżeniu przypada na 14 dzień po podaniu leków, zwykle stosuje się 14–28 dniowe odstępy pomiędzy kolejnymi cyklami leków[59][55]. Po osiągnięciu pewnej dawki leku jej dalsze zwiększanie nie powoduje zwiększenia nasilenia niszczenia komórek nowotworowych, ale może zwiększać efekty toksyczne. Konieczność realizacji skutecznej dawki leku wiąże się z zapewnieniem odpowiedniej intensywności dawki leku[89]. Koncepcja intensywnej dawki wiąże się ze zwiększeniem dawki leku w standardowym czasie jej podania (eskalacja dawki), z kolei koncepcja gęstej dawki oznacza standardową dawkę leku w skróconym czasie jej podawania[92][89][91][93]. Wykazano, że zwiększona intensywność lub gęstość dawki wiąże się z większym współczynnikiem odpowiedzi na leczenie dla wielu typów nowotworów złośliwych[89][91][94]. Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu spowodowało znacząco lepszą odpowiedź i przeżywalność w porównaniu do dawkowania na podstawie BSA[95] Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu w schemacie FOLFOX spowodowało wzrost przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji[96] Standardowo dawka leku jest obliczana w stosunku do pola powierzchni ciała (BSA), które z kolei jest wyliczone ze wzoru matematycznego lub nomogramu uwzględniającego wagę i wzrost. Wzór wywodzi się z badania z 1916 roku i pierwotnie służył do szacowania dawek u ludzi na podstawie badań nad zwierzętami[97]. Gdy w latach 50. wprowadzono chemioterapię do leczenia onkologicznego, przyjęto wzór BSA jako oficjalny standard dawkowania chemioterapii wobec braku lepszych opcji[98][99]. Wielu autorów kwestionuje wiarygodność tej metody obliczania dawki, ponieważ nie uwzględnia ona wielu stanów wpływających na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku, w tym wieku, płci, otyłości, nasilenia metabolizmu leku, funkcji narządów, interakcji lekowych, czynników genetycznych i współistniejących chorób[98][100][101][102][103][104]. Dawkowanie w oparciu o wzór BSA u otyłych chorych jest bardzo trudne, a dawka często jest arbitralnie obniżona i zwykle jest ona zbyt niska[105][106]. W badaniu 33 leków dawkowanych metodą BSA pozwalała ona zmniejszyć zróżnicowanie osobnicze tylko w przypadku 5 leków[101]. Inne badanie wykazało, że różnice klirensu (współczynnik oczyszczania) zbadanych leków dawkowanych metodą BSA wynosiły aż od 30 do 70%[102], a zatem metoda często nie przekłada się na indywidualizację efektów działania wielu leków[100]. Wielu leczonych faktycznie nie otrzymuje właściwej dawki, gdy jest ona wyliczona na podstawie BSA, część pacjentów otrzymuje zbyt dużą dawkę, a część zbyt małą[95][96][100][104][107]. W randomizowanym badaniu klinicznym Gamelin i współpracownicy wykazali, że w raku okrężnicy leczonym 5-fluorouracylem aż 85% leczonych nie uzyskało optymalnej dawki terapeutycznej, która w 68% była zbyt niska, a w 17% była zbyt wysoka[95][108]. Wiele badań sugeruje, że dawka powinna być indywidualizowana w celu osiągnięcia optymalnej ekspozycji, co przekłada się na lepsze wyniki leczenia i mniejsze skutki uboczne leczenia[95][96]. W badaniu Gamelina leczeni 5-fluorouracylem z monitorowaniem stężenia leku w surowicy osiągali przeżycie całkowite dłuższe o 6 miesięcy w porównaniu do leczonych bez monitorowania stężenia[d], czemu również towarzyszyła niższa toksyczność leczenia[95]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z terapią monitorowaną farmakokinetycznie w leczeniu raka jelita grubego schematem FOLFOX, gdzie chorzy leczeni z monitorowaniem stężenia leku osiągali dłuższe przeżycia całkowite i mniejszą toksyczność leczenia niż leczeni w oparciu o metodę BSA[96]. Terapia z monitorowaniem stężenia leków ma duży potencjał w poprawieniu skuteczności leczenia za pomocą środków, które w większości mają skomplikowaną farmakokinetykę oraz wąski indeks terapeutyczny, gdzie po jego przekroczeniu pojawiają się nasilone efekty toksyczne, a zbyt niskie stężenie grozi nieskutecznością leczenia[109]. Monitorowanie stężenia leku jest już rutynowo stosowane podczas leczenia za pomocą leków przeciwpadaczkowych, immunosupresyjnych i niektórych antybiotyków[100]. Ograniczeniem tej metody jest brak ustalonego indeksu terapeutycznego dla wielu leków, a dodatkowo komplikuje bardzo wiele różnych typów nowotworów, z których każdy może mieć unikalną zależność efektu od dawki[109][110]. Droga podania[edytuj | edytuj kod] Cyklofosfamid – kroplówka Wkłucie centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC) Budowa portu naczyniowego Cewnik tunelizowany Lokalizacja portu naczyniowego Większość chemioterapeutyków jest podawana dożylnie, choć niektóre leki mogą być podane doustnie lub innymi drogami[111]. W niektórych sytuacjach leki muszą być podawane miejscowo, aby pokonać naturalne bariery utrudniające penetrację leku i zmniejszające jego skuteczność w celu uniknięcia nasilonej toksyczności ogólnoustrojowej. Istotnym problemem jest zapewnienie długotrwałego dostępu dożylnego, który umożliwia długotrwałe leczenie dożylne lekami, które często działają drażniąco na małe naczynia obwodowe[112]. Droga doustna[edytuj | edytuj kod] Liczba leków, które można podawać drogą doustną, jest dość ograniczona. Droga doustna odgrywa większą rolę w chemioterapii paliatywnej, gdzie znacznie większe znaczenie odgrywa prostota i wygoda przyjmowania leków, która zwiększa jakość życia chorych. Jest to podyktowane właściwościami farmakologicznymi chemioterapeutyków, które często nie wchłaniają się wystarczająco z przewodu pokarmowego i nie osiągają skutecznego stężenia lub leki są zbyt drażniące dla przewodu pokarmowego. Nawet gdy pewne leki są dostępne w formie doustnej, to nie zawsze ta droga jest najodpowiedniejsza dla leczonego, ponieważ wymioty, biegunki, zaburzenia połykania lub wchłaniania stanowią ograniczenia dla tej drogi podaży leków[113][111]. Niektóre leki (np. kapecytabina) są podawane w formie proleków pozbawionych działania cytostatycznego do czasu przekształcenia ich w substancję czynną, co umożliwia podaż w formie doustnej[114]. Innym lekiem, który może być podawany doustnie jest winorelbina. Droga dożylna[edytuj | edytuj kod] Droga dożylna wymaga odpowiedniego dostępu do żyły, do której będą podawane leki. Dostęp dożylny może być czasowy na czas podawania chemioterapii za pomocą kaniluli dożylnej (wenflon) lub igły z drenem (igła typu "motylek") lub stały poprzez chirurgicznie zakładane porty wewnątrznaczyniowe. Rodzaj dostępu dożylnego musi być starannie wybrany uwzględniając przewidywany rodzaj i czas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem rodzajów podawanych leków[111][115]. Stały dostęp jest znacznym udogodnieniem dla chorych, u których przewiduje się wielokrotne czy wielogodzinne wlewy leków. Jest on wymagany w przypadku leków drażniących i ulcerogennych, które wykazują duże ryzyko znacznego uszkodzenia tkanek w przypadku ich wynaczynienia. Również jest niezbędny w sytuacji występowania znacznych odczynów naczyniowych na podawane leki[116][112]. Dostęp długoterminowy do dużego naczynia również może być konieczny w żywieniu pozajelitowym, nawadnianiu dożylnym, w przypadku częstego podawania produktów krwiopochodnych oraz trudności z uzyskaniem dostępu do obwodowych żył[112]. Długotrwały dostęp do naczynia centralnego może być osiągnięty za pomocą różnych technik i cewników. Najczęściej stosuje się cewniki centralne, cewniki centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC), porty naczyniowe, cewniki tunelizowane (cewniki typu Broviaca, Hickmana i Groshonga)[112]. Cewniki centralne są stosunkowo proste do założenia, wymiany lub usunięcia. Mogą być używane jako jednokanałowe lub wielokanałowe. Są zakładane do żyły szyjnej wewnętrznej, podobojczykowej lub żyły udowej. Mogą być stosowane zarówno w intensywnej opiece nad chorym, opiece pooperacyjnej, jak i również do długotrwałego podawania leków lub terapii wspomagającej. Mogą być stosowane przez 7–14 dni i nie nadają się do długotrwałej opieki ani leczenia ambulatoryjnego. Ten typ cewnika charakteryzuje największe ryzyko zakażenia lub przemieszczenia cewnika[117]. Cewniki tunelizowane są zakładane chirurgicznie, przebiegając w kanale podskórnym, oddalają miejsce wejścia do żyły od miejsca przejścia cewnika przez skórę. Zapobiega to szerzeniu się zakażenia po zewnętrznej stronie cewnika. Mankiet umieszczony na części przechodzącej przez skórę umożliwia wrastanie tkanki podskórnej, co dodatkowo chroni go przed inwazją flory bakteryjnej skóry[112]. Pozwala to na dłuższe utrzymywanie cewnika[118]. Cewniki PICC poprzez zastosowanie metody Seldingera mogą być umieszczane do żyły centralnej, zwykle żyły podobojczykowej, z dostępu przez żyłę obwodową. Mogą być stosowane do długotrwałej terapii[119], jednak zwykle są stosowane do krótkiego 2–3 tygodniowego leczenia[120]. Całkowicie wszczepialne porty naczyniowe posiadają umieszczone pod skórą zakończenie umożliwiające wielokrotne podanie leków poprzez samouszczelniającą się silikonową membranę. Membrana umożliwia wielokrotne przekłuwanie igłą i wielokrotną podaż cytostatyków. Zakończenie portu zwykle jest umieszczane na ścianie klatki piersiowej. Porty naczyniowe znacząco upraszczają podawanie leków u chorych wymagających długotrwałej chemioterapii lub żywienia pozajelitowego. Urządzenia nie przeszkadzają w wykonaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego[121][112]. Porty naczyniowe są najlepszym rozwiązaniem dla pacjentów wymagających długotrwałego podawania leków, produktów krwiopochodnych lub żywienia pozajelitowego[112]. Zastosowanie portów naczyniowych obecnie jest rutynowym postępowaniem, jednak czynnikiem ograniczającym ich zastosowanie jest ich wysoki koszt[116]. Cewniki naczyniowe wymagają stałej opieki, na którą składa się profilaktyka powikłań infekcyjnych i zamknięcia światła cewnika przez zakrzep. Tunelizowane cewniki wymagają więcej opieki od całkowicie wszczepialnych urządzeń i są one ograniczeniem aktywnego trybu życia. Wymagają one codziennego płukania heparyną z solą fizjologiczną. Cewnik powinien być zakryty podczas kąpieli[122]. Cewniki PICC wymagają częstej zmiany opatrunków i częstego płukania heparynizowanym roztworem soli fizjologicznej[120]. W czasie podawania leków porty naczyniowe wymagają warunków aseptycznych. Płukanie heparyną musi być przeprowadzane co 8–12 tygodni. Pacjenci mogą się kąpać już po 24–48 godzin po założeniu, a port nie ogranicza znacząco aktywności fizycznej[123]. Droga dotętnicza[edytuj | edytuj kod] Podawanie leków dotętniczo jest znacznie trudniejsze technicznie do wykonania i obarczone większym ryzykiem powikłań od dożylnego podawania leków. W związku z tym ta metoda podaży cytostatyków jest stosowana wyłącznie w leczeniu miejscowym, gdzie podanie dotętnicze pozwala zastosować znacznie większe stężenia leków, które podane ogólnoustrojowo w niższych dawkach nie są wystarczająco skuteczne. Celem terapii dotętniczej jest ekspozycja guza na zwiększone stężenie leków w obszarze zasilonym przez daną tętnicę, a następnie regresję guza, przy jednoczesnym stosowaniu ogólnoustrojowej terapii dożylnej lub doustnej[124]. Zmniejszenie ogólnej toksyczności nie jest głównym celem dotętniczej terapii miejscowej, zwykle stosuje się dawki maksymalnie w stosunku do maksymalnej toksyczności miejscowej i ustrojowej[124]. Terapia dotętnicza wymaga odpowiedniego dostępu do tętnicy, który może być uzyskany chirurgicznie lub metodami radiologii interwencyjnej (przezskórnie pod kontrolą skopii). Do krótkoterminowej terapii cewnik jest wprowadzany metodami radiologii interwencyjnej do tętnicy promieniowej lub tętnicy udowej, a do długotrwałej terapii wykorzystuje się cewniki wprowadzane chirurgicznie[125]. Jest to związane z wagą ryzyka przemieszczenia się cewnika, powikłaniami zakrzepowymi, ryzykiem zakażenia oraz z obciążeniem chorego zabiegiem. Metody radiologii interwencyjnej pozwalają precyzyjnie wprowadzić cewnik w pożądane miejsce przy mniejszym obciążeniu dla chorego w porównaniu do metody operacyjnej. Z drugiej strony cewniki wprowadzone metodą chirurgiczną wykazują mniejszą skłonność do przemieszczania się w związku z ruchem chorego, w tym również ruchami oddechowymi. Przezskórnie wprowadzone cewniki rzadko utrzymują stabilność dłużej niż kilka tygodni. Cewniki wykorzystywane do przezskórnego wprowadzenia mają większy potencjał do uszkodzenia ściany tętnicy i wywołania zakrzepu w porównaniu do cewników wprowadzonych chirurgicznie, które są znacznie miększe i nie mają zagiętej końcówki. Chirurgicznie wprowadzone cewniki zwykle są połączone z portem naczyniowym, co zmniejsza ryzyko zakażenia[126]. Poważnym problemem jest zakażenie martwicy leczonego guza, który jest szczególnie podatny na wzrost bakterii. Cewnik dotętniczy może być źródłem czynników infekcyjnych powodujących zakażenie martwych tkanek[126]. Dotętniczo cytostatyki można podawać do tętnicy wątrobowej w paliatywnym leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Terapia dotętnicza ma uzasadnienie w unikalnym unaczynieniu tego narządu. Większość substancji odżywczych do prawidłowej tkanki wątroby jest dostarczane przez żyłę wrotną, z kolei guzy są w większości zaopatrywane z tętnicy wątrobowej. Chemioterapia podana dotętniczo stwarza szansę zwiększonego wychwytu w guzie i jednoczesnego zaoszczędzenia prawidłowej tkanki wątroby[127][128]. Najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu przerzutów raka jelita grubego jest floksurydyna, która jest pochodną 5-fluorouracylu. Podana dotętniczo w przerzucie osiąga 15-krotnie większe stężenie niż po podaniu dożylnym[129]. W randomizowanych badaniach wykazano wzrost odsetka remisji od 20 do 50% w porównaniu ze standardową chemioterapią ogólnoustrojową[130][131][132][133][134]. Połączenie chemioterapii dotętniczej i ogólnoustrojowej może być korzystne u niektórych chorych z nieoperacyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby[e][135][136], również może być zastosowana w leczeniu uzupełniającym po resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby[137][138][136]. Chemioterapia dotętnicza bywa wykorzystywana w leczeniu nieoperacyjnych nowotworów głowy i szyi. Leki są podawane do tętnicy szyjnej zewnętrznej. Cisplatyna wykazuje aktywność w tej grupie nowotworów; podczas różnych badań nad jej wykorzystaniem w leczeniu miejscowym uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi u 50–70% leczonych[139][140]. Wyniki te jednak nie odbiegają od dożylnego podania cisplatyny i 5-fluorouracylu[141]. Izolowana perfuzja i infuzja[edytuj | edytuj kod] Izolowana perfuzja kończyny Izolowana infuzja do kończyny Izolowana terapia lokalna jest metodą chemioterapii miejscowej, w której daną część ciała czasowo odcina się od krążenia i podaje się dotętniczo duże dawki chemioterapii. Mimo różnych potencjalnych anatomicznie miejsc do takiej terapii niemal wyłącznie znalazła ona zastosowanie w terapii kończyn, gdzie izolacja od krążenia dużego nie jest tak problematyczna. Izolowana perfuzja kończyny jest metodą, w której kończyna jest wyłączona z krążenia dużego za pomocą opaski uciskowej. Główne naczynia są podłączone do kaniul, przez które przepływa mieszanina krwi pełnej i soli fizjologicznej, która jest dotleniona i ogrzana w układzie pozaustrojowym. Zabieg jest przeprowadzany w warunkach łagodnej hipertermii[142]. Izolowana infuzja do kończyny jest techniką mniej inwazyjną od izolowanej perfuzji kończyny. Cewniki nie są zakładane chirurgicznie, a za pomocą nakłucia tętnicy pod kontrolą skopii. Wlew leków jest przeprowadzany po zaciśnięciu opaski uciskowej przez 20–30 minut. Na koniec zabiegu podany roztwór jest aktywnie usuwany z krwiobiegu, do kaniuli tętniczej jest podawany roztwór krytaloidów, a z kaniuli żylnej jest on wypompowywany za pomocą strzykawki lub pompy. Metoda ze względu na krótki czas niedokrwienia nie wymaga oksygenatora, nie wymaga również kontroli monitorującej ucieczkę krwi z lekami z odizolowanego krążenia do krążenia dużego. Nie stosuje się hipertermii. Ograniczeniem metody może być powstające niedotlenienie i kwasica, które nasilją lokalną toksyczność oraz brak kontroli przecieku do krążenia ogólnoustrojowego, co może zwiększać toksyczność ogólnoustrojową[143]. Izolowana perfuzja kończyny lub izolowana infuzja znalazły zastosowanie w leczeniu czerniaka i mięsaków[144][145]. W leczeniu rozproszonych przerzutów in-transit czerniaka może być zastosowana izolowana perfuzja kończyny albo izolowana infuzja z podaniem melfalanu z lub bez TNF-α[146]. Metaanaliza wykazała odsetek odpowiedzi całkowitych wynoszący około 60% i odsetek odpowiedzi obiektywnych wynoszący 90%[147]. Izolowana perfuzja kończyny jest wykorzystywana w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub słabo kontrolowanego mięsaka jako metoda pozwalająca uchronić przed amputacją kończyny. Stosuje się połączenie melfalanu i TNF-α[148]. Badano również możliwość izolowanej perfuzji płuc w celu leczenia niektórych przerzutów[149][150][151][152]. Chemioterapia dootrzewnowa[edytuj | edytuj kod] Chemioterapia dootrzewnowa Chemioterapia dootrzewnowa jest metodą, w której leki przeciwnowotworowe zostają podane do jamy otrzewnej, gdzie nowotwór jest bardziej eksponowany na działanie leków ze względu na znacznie wyższe stężenie leku w porównaniu do podania układowego oraz dłuższego czasu działania. Warunkiem powodzenia terapii tym samym lekiem po częściowej odpowiedzi jest brak bezwzględnej oporności guza na zastosowane wcześniej leczenie, ponieważ tylko wtedy wyższe stężenie leku pozwala przezwyciężyć rozwijającą się całkowitą oporność[153]. Głównym problemem tej metody jest sposób penetracji leku do guza, który odbywa się za pomocą dyfuzji z otrzewnowej powierzchni guza, a nie za pośrednictwem kapilar. Głębokość penetracji leku do guza jest stosunkowo płytka i wynosi około 1–2 mm. Terapia jest skuteczna tylko w przypadku występowania małych (

Odpowiedz Cytuj
Soniq 29-12-15 12:11

Kobieta leczona docetakselem z powodu raka piersi Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem celowanym ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy pomiędzy dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie. Choć stosowane leki różnią się budową i mechanizmem działania, to wszystkie cytostatyki są skierowane przeciw szybko dzielącym się komórkom, jakimi są komórki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie mają jednak ściśle wybiórczego charakteru, choć ich najintensywniejsze działanie jest obserwowane w nienormalnie szybko dzielących się komórkach nowotworowych: wpływają one również na inne szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najczęstszymi działaniami niepożądanymi chemioterapii: zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynności szpiku (powodującym spadek ilości erytrocytów, leukocytów i trombocytów). Główną przeszkodą w uzyskaniu klinicznej skuteczności są efekty toksyczne w prawidłowych tkankach oraz rozwój oporności guza na podawane leki. Obecnie wiele chorób nowotworowych jest uleczalnych za pomocą chemioterapii samodzielnej lub połączonej z innymi metodami leczenia. Część z tych chorób, szczególnie choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i nowotwory wieku dziecięcego, również jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w której nie przewiduje się całkowitego wyleczenia, celem chemioterapii może być samo wydłużenie przeżycia mające szczególne znaczenie dla chorych w starszym wieku lub chorych z licznymi chorobami współistniejącymi. Ważnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, które pozwala zmniejszyć uciążliwość choroby i poprawić komfort życia. Spis treści [ukryj] 1 Historia 2 Cytostatyki 2.1 Leki alkilujące 2.2 Antymetabolity 2.2.1 Antagonisty kwasu foliowego 2.2.2 Analogi zasad purynowych 2.2.3 Analogi zasad pirymidynowych 2.3 Inhibitory mitozy 2.3.1 Alkaloidy barwinka różyczkowego 2.3.2 Taksany 2.4 Antybiotyki cytostatyczne 2.4.1 Antracykliny 2.4.2 Aktynomycyny 2.4.3 Mitoksantron 2.4.4 Bleomycyna 2.4.5 Mitomycyna 2.5 Inhibitory topoizomerazy 3 Mechanizm działania 4 Strategie lecznicze 5 Schematy lecznicze 6 Dawkowanie 7 Droga podania 7.1 Droga doustna 7.2 Droga dożylna 7.3 Droga dotętnicza 7.4 Izolowana perfuzja i infuzja 7.5 Chemioterapia dootrzewnowa 7.6 Droga dokanałowa 7.7 Leczenie miejscowe 8 Oporność 8.1 Oporność kinetyczna 8.2 Oporność biochemiczna 8.3 Oporność farmakologiczna 9 Działania niepożądane 9.1 Mielosupresja i immunosupresja 9.2 Niedokrwistość 9.3 Neutropeniczne zapalenie jelit 9.4 Uszkodzenie przewodu pokarmowego 9.5 Nudności i wymioty 9.6 Powikłania sercowo-naczyniowe 9.7 Hepatotoksyczność 9.8 Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapią 9.9 Nefrotoksyczność 9.10 Uszkodzenie płuc 9.11 Powikłania wynaczynienia cytostatyku 9.12 Zespół przewlekłego zmęczenia 9.13 Wypadanie włosów 9.14 Zespół lizy guza 9.15 Wtórne nowotwory 9.16 Bezpłodność 9.16.1 Toksyczność u mężczyzn 9.16.2 Toksyczność u kobiet 9.17 Teratogenność i mutagenność 9.17.1 Teratogenność i mutagenność w ciąży 9.17.2 Teratogenność i mutagenność po zakończonym leczeniu cytostatykami 9.18 Zaburzenia poznawcze 10 Skuteczność 11 Narażenie zawodowe na leki przeciwnowotworowe 12 Uwagi 13 Przypisy 14 Bibliografia Historia[edytuj | edytuj kod] Sidney Farber, uważany za ojca nowoczesnej chemioterapii Początki programu badań nad chemioterapią, około 1950 roku Początek leczenia nowotworów za pomocą substancji chemicznych datuje się na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadził salwarsan – pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapoczątkowało to nową metodę leczenia chorób – chemioterapię[1][2]. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe były leczone wyłącznie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, metody te dominowały aż do lat 60. XX wieku[1]. Odkrycie pierwszych skutecznych leków przeciwnowotworowych jest związane z gazem musztardowym, który podczas I wojny światowej był stosowany jako bojowy środek trujący. Wówczas lekarze wojskowi zauważyli, że ofiary stosowania tego gazu często umierały w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego[3][4]. Przełomem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi był niemiecki nalot na włoski port Bari, w wyniku którego doszło do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stanów Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset osób. Stwierdzono, że u ofiar szpik kostny oraz węzły chłonne były znacznie uboższe w limfocyty. W związku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym chłoniakiem, który w wyniku eksperymentalnego leczenia uległ regresji. Torakochirug Gustaf Lindskog przekonał ich do wykonania próby na chorym chłoniakiem nieziarniczym powodującym niedrożność dróg oddechowych. Poprawa, choć tymczasowa, była znakomita. Mimo że wstępne badania przeprowadzono jeszcze w 1943 roku, to ich wyników nie ujawniono do 1946 roku[1][5][6][7]. Kolejnym ważnym wydarzeniem było odkrycie antagonistów kwasu foliowego. Zauważono, że brak kwasu foliowego może powodować obraz podobny do działania iperytu azotowego, a jednocześnie wówczas błędnie uważano, że kwas foliowy może stymulować proliferację klonów ostrej białaczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracował antagonistę kwasu foliowego aminopterynę oraz metotreksat (amethopterin). Następnie w 1948 roku Farber przetestował antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, uzyskując remisje[1][8][9]. Wykazał tym samym, że jest możliwe farmakologiczne leczenie nowotworów. W 1951 roku metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi[10], choć pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guzów litych był 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkrył, że niektóre komórki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystują uracyl w swoim metabolizmie i zablokował ten szlak metaboliczny poprzez „fałszywy” substrat: fluorouracyl[1][11]. W 1951 wprowadzono pierwsze tiopuryny: tioguaninę i merkaptopurynę[1][12]. W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomocą metotreksatu uzyskali pierwsze całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosmówki[13]. W 1960 do obrotu wszedł pierwszy alkaloid barwinka różyczkowego – winblastyna – a w 1963 winkrystyna[14]. Mimo coraz nowszych leków tylko niewielki odsetek pacjentów osiągał krótkotrwałe remisje, co było związane z szybkim rozwojem oporności komórek nowotworowych na stosowane leki. W 1962[15] Freireich zaproponował połączenie czterech leków w pełnych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowało dłuższymi i częstszymi remisjami[1][16]. W 1965 roku przypadkowo odkryto, że elektroliza platynowymi elektrodami spowodowała powstanie rozpuszczalnego związku platyny, który hamował podział bakterii. Zaowocowało to opracowaniem cisplatyny[17]. Na początku lat 70. zaczęto stosować uzupełniającą (adiuwantową) chemioterapię, a w połowie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane[1]. Cytostatyki[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Leki cytostatyczne. Leki alkilujące[edytuj | edytuj kod] Wiązania sieciujące w efekcie działania pochodnych nitrozomocznika Historycznie jest to najstarsza grupa leków przeciwnowotworowych. Cechują się zdolnością do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do białek, RNA i DNA. Zdolność do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej narażona na wytwarzanie wiązania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego[18]. Uszkodzona nić może ulec złamaniu podczas mitozy lub próby naprawy prowadząc do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki)[19]. Środki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupą aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami powodując uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie[19]. Działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w szybko dzielących się komórkach[20][18]. Do grupy należą pochodne iperytu azotowego (pierwszy i już praktycznie niestosowany związek chlormetyna, następnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna[21][22]. Antymetabolity[edytuj | edytuj kod] Jest to kilka grup leków, której cechą wspólną jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawidłowego DNA, które nie może ulegać replikacji[23]. Jest to grupa, której działanie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Antagonisty kwasu foliowego[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Antagonisty kwasu foliowego. Preparat metotreksatu (jednego z najstarszych i najszerzej stosowanych leków cytostatycznych) z wczesnych lat pięćdziesiątych Jest to grupa leków blokująca enzym reduktazę dihyrofolianową mający kluczowe znaczenie w przekształcaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy (FH4), który jest niezbędny w procesie syntezy zasad purynowych – składników RNA i DNA. W efekcie niedoborów kwasu foliowego dochodzi do zatrzymania syntezy DNA i podziałów komórki[24]. Najważniejszymi przedstawicielami tej grupy są metotreksat i pemetreksed[23]. Analogi zasad purynowych[edytuj | edytuj kod] Jest to grupa leków, której działanie jest oparte na strukturalnym podobieństwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analogów puryn należy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna[25]. Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), który blokuje reakcje związane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekształca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, która jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotydów purynowych[26]. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie działa tioguanina[27]. Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), który kompetycyjnie hamuje inkorporację prawidłowego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongację podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotydów i w konsekwencji zaburzenie zarówno syntezy, jak i naprawy DNA[28]. Fludarabina ma podobny mechanizm działania, w którym jej metabolit hamuje elongację łańcucha DNA. W odróżnieniu od innych antymetabolitów fludarabina jest aktywna w niedzielących się komórkach, ponieważ prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku jest aktywacja apoptozy[29]. Analogi zasad pirymidynowych[edytuj | edytuj kod] Do analogów zasad pirymidynowych zalicza się fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina)[25]. Fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylanowej, która syntetyzuje monofosforan tymidyny[30]. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zakłóca jego replikację. Gemcytabina blokuje przemianę fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny[31]. Inhibitory mitozy[edytuj | edytuj kod] Alkaloidy barwinka różyczkowego blokują wytwarzanie mikrotubul, a kolei taksany uniemożliwiają ich rozpad. Oba mechanizmy powodują nieprawidłową mitozę Hamowanie podziału komórkowego jest możliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, który jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosomów homologicznych do dwóch przeciwnych biegunów komórki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, których zaburzenie funkcji jest podstawą działania inhibitorów mitozy. Do inhibitorów mitozy zalicza się dwie grupy leków: alkaloidy barwinka różyczkowego oraz taksany. Obie grupy leków działają za pomocą całkowicie odmiennych mechanizmów. Mikrotubule są strukturami dynamicznymi podlegającymi ciągłej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegają tworzeniu się mikrotubul, a taksany uniemożliwiają demontaż mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i pobudzenie procesu apoptozy[32][33]. Są to leki swoiste dla fazy M, blokują podział w fazie G2 lub M[34]. Alkaloidy barwinka różyczkowego[edytuj | edytuj kod] Pierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza się winkrystynę, winblastynę, windezynę, winorelbinę. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują depolimeryzację mikrotubul. Wykazują wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z którą wiążąc się, powodują zmiany konformacyjne prowadzące do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podziałowych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy[35][36]. Taksany[edytuj | edytuj kod] Lek wyizolowano z kory cisa krótkolistnego (Taxus brevifolia). Do grupy należą paklitaksel i docetaksel. Taksany początkowo powodują nasilenie tworzenia mikrotubul, następnie wiążą się z β-tubuliną i poprzez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego. W rezultacie uniemożliwiają wędrówkę chromosomów homologicznych. Dochodzi do zatrzymania mitozy i aktywacji szlaku apoptozy[32][37][38]. Antybiotyki cytostatyczne[edytuj | edytuj kod] Inhibicja topoizomerazy I i topoizomerazy II Pewne substancje pomimo swojego działania bakteriobójczego nie znajdują zastosowania jako antybiotyki ze względu na swoje właściwości cytotoksyczne. Jest to grupa bardzo zróżnicowana pod względem budowy i mechanizmów działania. Do antybiotyków cytostatycznych zalicza się antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna), aktynomycyny (daktynomycyna), bleomycyna, mitomycyna, mitoksantron i amsakryna[39]. Antracykliny[edytuj | edytuj kod] Epirubicyna Antacykliny to antybiotyki wyizolowane z różnych gatunków Streptomyces. Są to leki o bardzo szerokim zastosowaniu w lecznictwie. Wpływają na zablokowanie topoizomerazy II i w efekcie ich działania dochodzi do nieprawidłowego dwuniciowego pęknięcia DNA i jego degradacji. Dodatkowo struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia-redukcji i powstawania wolnych rodników tlenowych, które mogą wywierać efekt przeciwnowotworowy. Działanie antracyklin najsilniej jest wyrażone w fazie S[40]. Aktynomycyny[edytuj | edytuj kod] Daktynomycyna jest cytostatykiem wyizolowany z bakterii Streptomyces. Mechanizm działania leku nie jest w pełni wyjaśniony. Antybiotyk wbudowuje się pomiędzy sąsiednią guaninę i cytozynę, co blokuje topoizomerazę II i prowadzi do dwuniciowego pęknięcia DNA[41]. Drugim mechanizmem może być stabilna interkalacja antybiotyku z DNA uniemożliwiająca jego replikację. Rozważanym mechanizmem jest również wytwarzanie wolnych rodników[42][43]. Mitoksantron[edytuj | edytuj kod] Działanie antybiotyku wynika z interkalacji do DNA oraz blokowania topoizomerazy II. Bleomycyna[edytuj | edytuj kod] Bleomycyna została wyizolowana ze Streptomyces verlicilus. Jest mieszaniną związków polipeptydowych, głównie bleomycyny A2 i B2. W wyniku połączenia się kompleksu bleomycyny z jonem żelazowym dochodzi do wytworzenia wysoce reaktywnych wolnych rodników, a następnie do rozerwania przez nie nici DNA, które jest zainicjowane odszczepieniem zasad pirymidynowych[44][45][46]. Mitomycyna[edytuj | edytuj kod] Mitomycyna została wyizolowana z Streptomyces caespitous. Lek w komórce jest metabolizowany do bardzo reaktywnego związku alkilującego. Jego działanie polega na silnym sieciowaniu DNA[47][48][49]. Inhibitory topoizomerazy[edytuj | edytuj kod] Struktura podwójnej helisy DNA sprawia, że nici są trudne do rozdzielenia, które jest jednak konieczne do przeprowadzenia replikacji DNA. Synteza bez dużego nakładu energii wymaga udziału enzymów, które czasowo i odwracalnie przerywają nić DNA (odwracalne nukleazy). Takimi enzymami są dwie topoizomerazy. Topoizomeraza I jest dzielona na dwie podklasy. Typ IA i IB, również topoizomeraza II jest dzielona na dwie podklasy IIA i IIB. Topoizomeraza I umożliwia rozcięcie jednej nici i rozwinięcie skręconych nici DNA, co jest konieczne do zapoczątkowania syntezy. Topoizomeraza pozwala na przerwanie obu nici i dodanie superskrętów ułatwiając przemodelowanie chromatyny[50]. Do inhibitorów topoizomerazy I zalicza się topotekan i irynotekan, a do inhibitorów topoizomerazy II etopozyd[51]. Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod] Cztery fazy cyklu komórkowego. G1 – faza przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, S – faza syntezy DNA, G2 – druga faza wzrostu i przygotowanie do podziału komórki, M – mitoza, faza w której dochodzi do podziału na dwie komórki Leki przeciwnowotworowe wywierają hamujący wpływ na podział komórkowy, choć mechanizm ich działania jest różny dla każdej grupy leków. Większość cytostatyków działa poprzez hamujący wpływ na mitozę (podział komórki) głównie poprzez uszkodzenie DNA oraz struktur odpowiedzialnych za podział komórki. Uszkodzenia ostatecznie kierują je w proces apoptozy[52]. Profil działania ukierunkowuje leki na szybko dzielące się komórki, jakimi są również komórki nowotworowe, choć jednocześnie ich nie selektywność wiąże się z toksycznością[53]. Działanie leków jest związane z działaniem na cykl komórkowy, który składa się z 4 faz obejmujący fazy przygotowania do podziału. Faza G1 jest fazą przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, faza S obejmuje intensywną replikację genomu komórki. Po fazie S komórka wkracza w krótki okres spoczynkowy (G2), po którym następuje faza M, w której komórka dzieli się na dwie. W prawidłowych warunkach komórka przechodzi w fazę spoczynkową G0, w której przez pewien okres nie ulega dalszym podziałom. Komórki nowotworowe charakteryzuje niepohamowany wzrost, a ich przyrost jest większy niż ubytek[54]. Podczas każdego cyklu chemioterapii leki nie zabijają wszystkich komórek nowotworowych, lecz tylko określoną ich część, niezależnie od absolutnej liczby komórek nowotworowych[55]. Ponieważ tylko część komórek zostaje zniszczona, dawki leków muszą być powtarzane[56]. Wykazano, że w miarę rozwoju masy guza zwolnieniu ulega dynamika podziałów komórkowych, zmniejsza się zarówno wskaźnik proliferacji, jak i czas podwojenia. Jest to związane z pewnym opóźnieniem rozwoju unaczynienia guza, które nie nadąża za szybkim wzrostem jego masy. Prowadzi to do niedotlenienia guza i komórki ulegają zatrzymaniu w fazie G0 lub ulegają nekrozie, stając się mniej wrażliwe na cytostatyki[57]. W konsekwencji guzy o małej masie są najbardziej wrażliwe na leki. Leczenie cytoredukcyjne za pomocą metod chirurgicznych, radioterapii czy leków nieswoistych dla fazy zmniejszają masę guza, zwiększając jego wrażliwość na leki[56][55]. Uzasadnia to również stosowanie leczenia adiuwantowego, także w przypadku gdy w stadium zaawansowanym są uważane za chemiooporne[54]. Niektóre leki działają tylko w określonej fazie cyklu komórkowego, nazywa się je lekami swoistymi dla fazy. W fazie G1 działanie wykazuje asparaginaza. W fazie S, gdzie występuje intensywna synteza DNA, działają antymetabolity (np. metotreksat, cytarabina, fluorouracyl). W fazie G2 działa bleomycyna i inhibitory topoizomerazy II (etopozyd, temipozyd). W fazie podziału M działają alkaloidy barwinka różyczkowego, taksany oraz inhibitory topoizomerazy I (topotekan, irynotekan)[58][55]. W przypadku leków swoistych dla fazy występuje ważne zjawisko synchronizacji. Niskie stężenie leku swoistego dla fazy powoduje jedynie zahamowanie cyklu komórkowego w fazie, na którą działa ten lek. Kolejna większa dawka wywiera wpływ na większą ilość komórek, ponieważ większa ich ilość wkracza w cykl komórkowy. Niestety zjawisko dotyczy również innych typów komórek, co powoduje duże nasilenie objawów niepożądanych. Leki swoiste dla fazy są bardziej skuteczne, gdy komórki nowotworowe intensywnie się dzielą. W odróżnieniu od leków swoistych dla fazy, leki nieswoiste dla fazy działają w każdym etapie cyklu komórkowego i są cytotoksyczne nawet dla wolniej dzielących się komórek. Przykładem takich leków są leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika i antracykliny[59][55]. Mogą spowodować zmniejszenie masy guza, co może przyczynić się do wzrostu wrażliwości na leki swoistych dla fazy[56][60]. Leki alkilujące wiążą się z kwasami karboksylowymi i grupami aminowymi DNA oraz białek. Leki te powodują liczne zmiany strukturalne w obrębie kwasów nukleinowych, a w konsekwencji podział komórki[22]. Antymetabolity wypierają naturalne metabolity i powodują powstawanie nieprawidłowych niefunkcjonalnych białek, w tym również enzymów. Powoduje to zaburzenie przemian metabolicznych i podziału komórek. Antagonisty zasad purynowych i pirymidowych powodują zablokowanie syntezy DNA. Antagonisty kwasu foliowego, blokując przemianę kwasu foliowego, prowadzą do zaburzenia syntezy kwasów nukleinowych[61]. Inhibitory topoizomerazy powodują zablokowanie ważnych enzymów odpowiedzialnych za syntezę DNA umożliwiających rozplecenie podwójnej helisy DNA. Powodują one zablokowanie kompleksu topoizomerazy związanego DNA i trwałe przerwanie nici, a następnie śmierć komórki[62]. Inhibitory mitozy mogą hamować budowę wrzeciona kariokinetycznego poprzez wiązanie się z tubuliną. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują rozpad mikrotubul, a taksany stabilizując mikrotubule, utrudniają ich depolimeryzację, upośledzając wędrówkę chromosomów, co ostatecznie blokuje podział komórki[63][64]. Niektóre antybiotyki, oprócz działania przeciwbakteryjnego, wykazują działanie cytostatyczne. Grupa nie znalazła zastosowania w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Antracykliny działają wielokierunkowo. Ulegają interkalacji do DNA, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych. Poprzez hamowanie działania topoizomerazy II i biotransformację do wolnych rodników powodują rozrywanie łańcuchów DNA. Również wykazują działanie toksyczne dla błony komórkowej, zwiększając jej płynność i przepuszczalność. Bleomycyna interkaluje z DNA, a jej metabolity poprzez reaktywne formy tlenu rozrywają łańcuch DNA. Mitomycyna powoduje powstanie wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA[39]. W związku z profilem działania leków, który jest ukierunkowany na szybko dzielące się komórki nowotworowe o wysokim współczynniku wzrostu guza (np. ostra białaczka limfoblastyczna, agresywne chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina), nowotwory o szybszym tempie wzrostu są bardziej podatne na chemioterapię, ponieważ większa proporcja komórek przechodzi proces podziału komórkowego w danym momencie. Nowotwory o wolniejszym tempie wzrostu (np. chłoniaki indolentne) zazwyczaj wykazują bardziej umiarkowaną odpowiedź na leczenie[65]. Strategie lecznicze[edytuj | edytuj kod] Istnieje wiele strategii podawania cytostatyków. Chemioterapia może być podawana z założeniem wyleczenia, wydłużenia przeżycia, ale bez możliwości całkowitego wyleczenia lub jako leczenie paliatywne (łagodzące objawy choroby nowotworowej). Wyróżnia się następujące strategie lecznicze: Chemioterapia może być zastosowana w połączeniu z innymi metodami leczenia nowotworów, w tym metodami chirurgicznymi, radioterapią i leczeniem celowanym[66]. Chemioterapia skojarzona jest to metoda, w której stosuje się wiele różnych leków jednocześnie. Leki różnią się mechanizmami działania oraz efektami ubocznymi[66][67]. Chemioterapia neoadiuwantowa jest to metoda, w której pierwszej kolejności przed innymi metodami leczenia stosuje się terapię cytostatykami. Ten typ leczenia stosuje się w terapiach zakładających wyleczenie[66]. Jest też stosowane w razie dużego guza uniemożliwiającego przeprowadzenie operacji chirurgicznej. Zmniejszenie masy i rozmiarów guza może pozwolić wykonać radykalny zabieg operacyjny[68][69]. Chemioterapia adiuwantowa (uzupełniająca) jest stosowana po radykalnym leczeniu lokalnym (np. metody chirurgiczne), gdy występuje zwiększone ryzyko nawrotu[66]. Terapia ma na celu zniszczenia mikroprzerzutów i zmniejszenia ryzyka nawrotu[70]. Chemioterapia indukcyjna jest to wstępne leczenie, którego celem jest osiągnięcie znaczącej cytoredukcji, a idealnie całkowitą remisję choroby[66]. Chemioterapia konsolidująca jest to leczenie włączane po uzyskaniu remisji w celu utrwalenia dotychczasowego korzystnego wyniku leczenia i wydłużenia czasu przeżycia wolnego od choroby (PFS). Zwykle jest to jeden z podawanych leków, którym osiągnięto remisję[66]. Chemioterapia intensyfikująca jest stosowana w podobnym celu co konsolidująca, ale stosuje się inny lek niż te, którymi uzyskano remisję, aby osiągnąć wyleczenie[66]. Chemioterapia podtrzymująca jest to metoda, w której stosuje się małe dawki cytostatyków, aby przedłużyć remisje[66]. Chemioterapia ratująca jest podawana, gdy inne metody leczenia zawiodły, aby osiągnąć kontrolę choroby lub złagodzić jej objawy[66]. Chemioterapia paliatywna jest metodą, która nie niesie możliwości wyleczenia z choroby, ale pozwala zredukować obciążenie guzem i przedłużyć przeżycie. Tego typu schematy charakteryzuje mniejsza toksyczność[66]. Schematy lecznicze[edytuj | edytuj kod] Większość chorób nowotworowych leczy się kilkoma lekami jednocześnie Podstawową metodą leczenia współczesnej chemioterapii są programy lecznicze złożone z kilku leków. Tylko w początkowym okresie stosowano pojedyncze cytostatyki w monoterapii. Szybko okazało się, że schematy wielolekowe znacząco poprawiają wyniki leczenia onkologicznego. Ze względu na pojawiającą się oporność pojedyncze leki są w stanie wywołać całkowitą odpowiedź tylko u 20% leczonych[71]. Monoterapia może być stosowana w leczeniu paliatywnym niektórych nowotworów i w leczeniu niektórych specyficznych typów nowotworów o bardzo dobrym rokowaniu[59]. Obecne schematy leczenia przewidują podawanie leków w cyklach, gdzie częstość i czas trwania leczenia ograniczają toksyczność, a jednocześnie zapewniają odpowiednią skuteczną dawkę leków[72]. Program leczniczy uwzględnia leki cytostatyczne i ewentualne inne leki pomocnicze, ich dawkę, drogę podania, liczbę cykli, odstępy pomiędzy lekami wchodzącymi w skład schematu oraz przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami. Współczesne schematy poza klasycznymi lekami cytostatycznymi często również zawierają leki celowane. Schematy lecznicze powstają na podstawie badań klinicznych, które następnie mogą być modyfikowane w zależności od sytuacji klinicznej. Wybór najodpowiedniejszego schematu leczniczego jest oparty o badania naukowe wskazujące najskuteczniejszą metodę z uwzględnieniem stanu pacjenta i profilu toksyczności[54]. Podstawowym warunkiem doboru leków w programie leczniczym jest ich odmienny mechanizm działania przeciwnowotworowego[73]. Program wielolekowy zapewnia więcej interakcji pomiędzy lekami a heterogenną populacją komórek nowotworowych. Zapobiega to selekcji komórek opornych na grupę leków i utrudnia wywarzanie oporności na cytostatyki. W programach wielolekowych komórki oporne na jeden lek mogą być niszczone przez inny cytostatyk o odmiennym profilu działania. Schematy powinny uwzględniać znane wzorce oporności krzyżowej na leki. Cytostatyki wchodzące w skład schematu muszą być skuteczne jako pojedyncze leki[60]. Leki, gdy tylko jest to możliwe, powinny mieć odmienny wzór toksyczności zależnej od dawki[59]. Może to zapobiegać rozwinięciu powikłań o wysokim nasileniu. Ułatwia to kontrolowanie objawów niepożądanych i redukuje ryzyko konieczności przerwania lub redukcji dawki z powodu działania toksycznego[60]. Istotne są również odstępy, w jakim są podawane cytostatyki. Właściwy dobór czasu podania umożliwi najbardziej efektywne działanie leku w trakcie największej wrażliwości komórki na cytostatyk. Leki działające w fazie S będą najbardziej skuteczne w trakcie poprawy syntezy po okresie supresji syntezy kwasów nukleinowych spowodowanej dużą masą guza. Zatem poprzedzanie ich podaniem leków nieswoistych dla fazy może spowodować redukcję masy guza, a tym samym mobilizację nieaktywnych komórek do syntezy DNA[60]. Niezwykle ważne są interakcje pomiędzy lekami. Wiele leków, w tym również cytostatyki, mogą wpływać na stężenie, aktywność czy metabolizm innego leku. Przykładem, może być interakcja pomiędzy metotreksatem a 5-fluorouracylem. Metotreksat podany przynajmniej godzinę przed podaniem 5-fluorouracylu zwiększa aktywność tego drugiego. Dzieje się tak ze względu na nasilenie aktywacji 5-fluorouracylu do formy nukleotydowej. Z kolei odwrotna sekwencja, w której 5-fluorouracyl poprzedza metotreksat skutkuje osłabieniem działania przeciwnowotworowego metotreksatu[74]. Wybrane schematy lecznicze Typ nowotworu Lek Akronim Chłoniaki nieziarnicze[75] Cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon COP/CVP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon CHOP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, etopozyd, prednizon CHOEP Cyklofosfamid, doksorubicyna, windezyna, bleomycyna, prednizon ACVBP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, deksametazon, metotreksat, cytarabina HYPER-CVAD Etopozyd, karboplatyna, ifosfamid ICE Deksametazon, cytarabina, cisplatyna DHAP Etopozyd, metylprednizolon, cytarabina, cisplatyna ESHAP Chłoniak Hodgkina[76] Doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna ABVD Bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbamazyna, prednizon BEACOPP Rak trzustki[77] Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan, oksaliplatyna FOLFIRINOX Rak żołądka[78] Epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl ECF Epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina ECX Rak jelita grubego[79] 5-fluorouracyl, leukoworyna (folinian wapnia), oksaliplatyna FOLFOX Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan FOLFIRI Kapecytybina, oksaliplatyna XELOX Rak płuca[80][81] Etopozyd, cisplatyna EP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna CAV Cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd CAE Gemcytabina, cisplatyna GemCis[82] Nowotwory głowy i szyi[a][83] Cisplatyna, 5-fluorouracyl[84] PF Rak piersi[85][86][87] Doksorubicyna, cyklofosfamid AC Doksorubicyna, paklitaksel AT Cyklofosfamid, doksorubicyna, 5-fluorouracyl CAF Docetaksel, doksorubicyna, cyklofosfamid TAC Fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid FEC Epirubicyna, cyklofosfamid EC Gemcytabina, paklitaksel GT Gemcytabina, karboplatyna – Cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl CMF[85][86] Rak jajnika[88] Paklitaksel, karboplatyna PC Bleomycyna, etopozyd, cisplatyna BEP Dawkowanie[edytuj | edytuj kod] Zależność dawki leków od śmierci komórek nowotworowych i prawidłowych. Zmniejszenie dawki leku w fazie liniowej wykresu znacząco zmniejsza ilość zniszczonych komórek nowotworowych. Z kolei przy wysokich dawkach odsetek zabitych komórek prawidłowych i nowotworowych jest bardzo podobny. Ważnym czynnikiem wpływającym na skuteczność chemioterapii jest osiągnięcie skutecznej dawki leków. Odpowiedź guza na leczenie nie jest zależnością liniową, a raczej krzywą sigmoidalną, która w porównaniu do normalnych tkanek wykazuje wyraźną selektywność oddziaływania w guzie nowotworowym. Część liniowa krzywej zwykle jest stroma, co oznacza, że na tym etapie zmniejszenie dawki leku prowadzi do bardzo znaczącego spadku skuteczności leczenia, a w praktyce jego niezdolność do całkowitego wyleczenia choroby[89][90]. Redukcja dawki nawet pojedynczego leku z programu leczniczego może prowadzić do nadmiernego wzrostu populacji komórek nowotworowych wrażliwych na lek, którego dawkę zredukowano, a jednocześnie opornych na inne leki z kombinacji[73]. Liczba niszczonych komórek nowotworowych, poza samą wielkością podanej dawki, jest zależna również od odstępów pomiędzy dawkami, gdyż lek jest eliminowany z organizmu i musi być ponownie podany. Zależność wielkości dawki w stosunku do czasu jego podania opisuje intensywność dawki[c]. Zapewnienie odpowiedniej intensywności dawki ma duże przełożenie na wyniki leczenia, a jej obniżenie może być przyczyną zmniejszonej skuteczności terapii[91]. W związku z tym cytostatyki podaje się w możliwie wysokich dawkach w możliwie krótkich odstępach czasu, ponieważ zbyt niskie dawki lub zbyt długie odstępy pomiędzy nimi skutkują zbyt niską intensywnością dawki[73]. Ograniczeniem wielkości dawki i jej intensywności są efekty toksyczne[91]. Przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia ogranicza konieczność poprawy funkcji najbardziej wrażliwych narządów, którym zwykle jest szpik kostny. W związku z tym, że najbardziej nasilony okres uszkodzenia szpiku (nadir) w przybliżeniu przypada na 14 dzień po podaniu leków, zwykle stosuje się 14–28 dniowe odstępy pomiędzy kolejnymi cyklami leków[59][55]. Po osiągnięciu pewnej dawki leku jej dalsze zwiększanie nie powoduje zwiększenia nasilenia niszczenia komórek nowotworowych, ale może zwiększać efekty toksyczne. Konieczność realizacji skutecznej dawki leku wiąże się z zapewnieniem odpowiedniej intensywności dawki leku[89]. Koncepcja intensywnej dawki wiąże się ze zwiększeniem dawki leku w standardowym czasie jej podania (eskalacja dawki), z kolei koncepcja gęstej dawki oznacza standardową dawkę leku w skróconym czasie jej podawania[92][89][91][93]. Wykazano, że zwiększona intensywność lub gęstość dawki wiąże się z większym współczynnikiem odpowiedzi na leczenie dla wielu typów nowotworów złośliwych[89][91][94]. Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu spowodowało znacząco lepszą odpowiedź i przeżywalność w porównaniu do dawkowania na podstawie BSA[95] Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu w schemacie FOLFOX spowodowało wzrost przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji[96] Standardowo dawka leku jest obliczana w stosunku do pola powierzchni ciała (BSA), które z kolei jest wyliczone ze wzoru matematycznego lub nomogramu uwzględniającego wagę i wzrost. Wzór wywodzi się z badania z 1916 roku i pierwotnie służył do szacowania dawek u ludzi na podstawie badań nad zwierzętami[97]. Gdy w latach 50. wprowadzono chemioterapię do leczenia onkologicznego, przyjęto wzór BSA jako oficjalny standard dawkowania chemioterapii wobec braku lepszych opcji[98][99]. Wielu autorów kwestionuje wiarygodność tej metody obliczania dawki, ponieważ nie uwzględnia ona wielu stanów wpływających na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku, w tym wieku, płci, otyłości, nasilenia metabolizmu leku, funkcji narządów, interakcji lekowych, czynników genetycznych i współistniejących chorób[98][100][101][102][103][104]. Dawkowanie w oparciu o wzór BSA u otyłych chorych jest bardzo trudne, a dawka często jest arbitralnie obniżona i zwykle jest ona zbyt niska[105][106]. W badaniu 33 leków dawkowanych metodą BSA pozwalała ona zmniejszyć zróżnicowanie osobnicze tylko w przypadku 5 leków[101]. Inne badanie wykazało, że różnice klirensu (współczynnik oczyszczania) zbadanych leków dawkowanych metodą BSA wynosiły aż od 30 do 70%[102], a zatem metoda często nie przekłada się na indywidualizację efektów działania wielu leków[100]. Wielu leczonych faktycznie nie otrzymuje właściwej dawki, gdy jest ona wyliczona na podstawie BSA, część pacjentów otrzymuje zbyt dużą dawkę, a część zbyt małą[95][96][100][104][107]. W randomizowanym badaniu klinicznym Gamelin i współpracownicy wykazali, że w raku okrężnicy leczonym 5-fluorouracylem aż 85% leczonych nie uzyskało optymalnej dawki terapeutycznej, która w 68% była zbyt niska, a w 17% była zbyt wysoka[95][108]. Wiele badań sugeruje, że dawka powinna być indywidualizowana w celu osiągnięcia optymalnej ekspozycji, co przekłada się na lepsze wyniki leczenia i mniejsze skutki uboczne leczenia[95][96]. W badaniu Gamelina leczeni 5-fluorouracylem z monitorowaniem stężenia leku w surowicy osiągali przeżycie całkowite dłuższe o 6 miesięcy w porównaniu do leczonych bez monitorowania stężenia[d], czemu również towarzyszyła niższa toksyczność leczenia[95]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z terapią monitorowaną farmakokinetycznie w leczeniu raka jelita grubego schematem FOLFOX, gdzie chorzy leczeni z monitorowaniem stężenia leku osiągali dłuższe przeżycia całkowite i mniejszą toksyczność leczenia niż leczeni w oparciu o metodę BSA[96]. Terapia z monitorowaniem stężenia leków ma duży potencjał w poprawieniu skuteczności leczenia za pomocą środków, które w większości mają skomplikowaną farmakokinetykę oraz wąski indeks terapeutyczny, gdzie po jego przekroczeniu pojawiają się nasilone efekty toksyczne, a zbyt niskie stężenie grozi nieskutecznością leczenia[109]. Monitorowanie stężenia leku jest już rutynowo stosowane podczas leczenia za pomocą leków przeciwpadaczkowych, immunosupresyjnych i niektórych antybiotyków[100]. Ograniczeniem tej metody jest brak ustalonego indeksu terapeutycznego dla wielu leków, a dodatkowo komplikuje bardzo wiele różnych typów nowotworów, z których każdy może mieć unikalną zależność efektu od dawki[109][110]. Droga podania[edytuj | edytuj kod] Cyklofosfamid – kroplówka Wkłucie centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC) Budowa portu naczyniowego Cewnik tunelizowany Lokalizacja portu naczyniowego Większość chemioterapeutyków jest podawana dożylnie, choć niektóre leki mogą być podane doustnie lub innymi drogami[111]. W niektórych sytuacjach leki muszą być podawane miejscowo, aby pokonać naturalne bariery utrudniające penetrację leku i zmniejszające jego skuteczność w celu uniknięcia nasilonej toksyczności ogólnoustrojowej. Istotnym problemem jest zapewnienie długotrwałego dostępu dożylnego, który umożliwia długotrwałe leczenie dożylne lekami, które często działają drażniąco na małe naczynia obwodowe[112]. Droga doustna[edytuj | edytuj kod] Liczba leków, które można podawać drogą doustną, jest dość ograniczona. Droga doustna odgrywa większą rolę w chemioterapii paliatywnej, gdzie znacznie większe znaczenie odgrywa prostota i wygoda przyjmowania leków, która zwiększa jakość życia chorych. Jest to podyktowane właściwościami farmakologicznymi chemioterapeutyków, które często nie wchłaniają się wystarczająco z przewodu pokarmowego i nie osiągają skutecznego stężenia lub leki są zbyt drażniące dla przewodu pokarmowego. Nawet gdy pewne leki są dostępne w formie doustnej, to nie zawsze ta droga jest najodpowiedniejsza dla leczonego, ponieważ wymioty, biegunki, zaburzenia połykania lub wchłaniania stanowią ograniczenia dla tej drogi podaży leków[113][111]. Niektóre leki (np. kapecytabina) są podawane w formie proleków pozbawionych działania cytostatycznego do czasu przekształcenia ich w substancję czynną, co umożliwia podaż w formie doustnej[114]. Innym lekiem, który może być podawany doustnie jest winorelbina. Droga dożylna[edytuj | edytuj kod] Droga dożylna wymaga odpowiedniego dostępu do żyły, do której będą podawane leki. Dostęp dożylny może być czasowy na czas podawania chemioterapii za pomocą kaniluli dożylnej (wenflon) lub igły z drenem (igła typu "motylek") lub stały poprzez chirurgicznie zakładane porty wewnątrznaczyniowe. Rodzaj dostępu dożylnego musi być starannie wybrany uwzględniając przewidywany rodzaj i czas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem rodzajów podawanych leków[111][115]. Stały dostęp jest znacznym udogodnieniem dla chorych, u których przewiduje się wielokrotne czy wielogodzinne wlewy leków. Jest on wymagany w przypadku leków drażniących i ulcerogennych, które wykazują duże ryzyko znacznego uszkodzenia tkanek w przypadku ich wynaczynienia. Również jest niezbędny w sytuacji występowania znacznych odczynów naczyniowych na podawane leki[116][112]. Dostęp długoterminowy do dużego naczynia również może być konieczny w żywieniu pozajelitowym, nawadnianiu dożylnym, w przypadku częstego podawania produktów krwiopochodnych oraz trudności z uzyskaniem dostępu do obwodowych żył[112]. Długotrwały dostęp do naczynia centralnego może być osiągnięty za pomocą różnych technik i cewników. Najczęściej stosuje się cewniki centralne, cewniki centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC), porty naczyniowe, cewniki tunelizowane (cewniki typu Broviaca, Hickmana i Groshonga)[112]. Cewniki centralne są stosunkowo proste do założenia, wymiany lub usunięcia. Mogą być używane jako jednokanałowe lub wielokanałowe. Są zakładane do żyły szyjnej wewnętrznej, podobojczykowej lub żyły udowej. Mogą być stosowane zarówno w intensywnej opiece nad chorym, opiece pooperacyjnej, jak i również do długotrwałego podawania leków lub terapii wspomagającej. Mogą być stosowane przez 7–14 dni i nie nadają się do długotrwałej opieki ani leczenia ambulatoryjnego. Ten typ cewnika charakteryzuje największe ryzyko zakażenia lub przemieszczenia cewnika[117]. Cewniki tunelizowane są zakładane chirurgicznie, przebiegając w kanale podskórnym, oddalają miejsce wejścia do żyły od miejsca przejścia cewnika przez skórę. Zapobiega to szerzeniu się zakażenia po zewnętrznej stronie cewnika. Mankiet umieszczony na części przechodzącej przez skórę umożliwia wrastanie tkanki podskórnej, co dodatkowo chroni go przed inwazją flory bakteryjnej skóry[112]. Pozwala to na dłuższe utrzymywanie cewnika[118]. Cewniki PICC poprzez zastosowanie metody Seldingera mogą być umieszczane do żyły centralnej, zwykle żyły podobojczykowej, z dostępu przez żyłę obwodową. Mogą być stosowane do długotrwałej terapii[119], jednak zwykle są stosowane do krótkiego 2–3 tygodniowego leczenia[120]. Całkowicie wszczepialne porty naczyniowe posiadają umieszczone pod skórą zakończenie umożliwiające wielokrotne podanie leków poprzez samouszczelniającą się silikonową membranę. Membrana umożliwia wielokrotne przekłuwanie igłą i wielokrotną podaż cytostatyków. Zakończenie portu zwykle jest umieszczane na ścianie klatki piersiowej. Porty naczyniowe znacząco upraszczają podawanie leków u chorych wymagających długotrwałej chemioterapii lub żywienia pozajelitowego. Urządzenia nie przeszkadzają w wykonaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego[121][112]. Porty naczyniowe są najlepszym rozwiązaniem dla pacjentów wymagających długotrwałego podawania leków, produktów krwiopochodnych lub żywienia pozajelitowego[112]. Zastosowanie portów naczyniowych obecnie jest rutynowym postępowaniem, jednak czynnikiem ograniczającym ich zastosowanie jest ich wysoki koszt[116]. Cewniki naczyniowe wymagają stałej opieki, na którą składa się profilaktyka powikłań infekcyjnych i zamknięcia światła cewnika przez zakrzep. Tunelizowane cewniki wymagają więcej opieki od całkowicie wszczepialnych urządzeń i są one ograniczeniem aktywnego trybu życia. Wymagają one codziennego płukania heparyną z solą fizjologiczną. Cewnik powinien być zakryty podczas kąpieli[122]. Cewniki PICC wymagają częstej zmiany opatrunków i częstego płukania heparynizowanym roztworem soli fizjologicznej[120]. W czasie podawania leków porty naczyniowe wymagają warunków aseptycznych. Płukanie heparyną musi być przeprowadzane co 8–12 tygodni. Pacjenci mogą się kąpać już po 24–48 godzin po założeniu, a port nie ogranicza znacząco aktywności fizycznej[123]. Droga dotętnicza[edytuj | edytuj kod] Podawanie leków dotętniczo jest znacznie trudniejsze technicznie do wykonania i obarczone większym ryzykiem powikłań od dożylnego podawania leków. W związku z tym ta metoda podaży cytostatyków jest stosowana wyłącznie w leczeniu miejscowym, gdzie podanie dotętnicze pozwala zastosować znacznie większe stężenia leków, które podane ogólnoustrojowo w niższych dawkach nie są wystarczająco skuteczne. Celem terapii dotętniczej jest ekspozycja guza na zwiększone stężenie leków w obszarze zasilonym przez daną tętnicę, a następnie regresję guza, przy jednoczesnym stosowaniu ogólnoustrojowej terapii dożylnej lub doustnej[124]. Zmniejszenie ogólnej toksyczności nie jest głównym celem dotętniczej terapii miejscowej, zwykle stosuje się dawki maksymalnie w stosunku do maksymalnej toksyczności miejscowej i ustrojowej[124]. Terapia dotętnicza wymaga odpowiedniego dostępu do tętnicy, który może być uzyskany chirurgicznie lub metodami radiologii interwencyjnej (przezskórnie pod kontrolą skopii). Do krótkoterminowej terapii cewnik jest wprowadzany metodami radiologii interwencyjnej do tętnicy promieniowej lub tętnicy udowej, a do długotrwałej terapii wykorzystuje się cewniki wprowadzane chirurgicznie[125]. Jest to związane z wagą ryzyka przemieszczenia się cewnika, powikłaniami zakrzepowymi, ryzykiem zakażenia oraz z obciążeniem chorego zabiegiem. Metody radiologii interwencyjnej pozwalają precyzyjnie wprowadzić cewnik w pożądane miejsce przy mniejszym obciążeniu dla chorego w porównaniu do metody operacyjnej. Z drugiej strony cewniki wprowadzone metodą chirurgiczną wykazują mniejszą skłonność do przemieszczania się w związku z ruchem chorego, w tym również ruchami oddechowymi. Przezskórnie wprowadzone cewniki rzadko utrzymują stabilność dłużej niż kilka tygodni. Cewniki wykorzystywane do przezskórnego wprowadzenia mają większy potencjał do uszkodzenia ściany tętnicy i wywołania zakrzepu w porównaniu do cewników wprowadzonych chirurgicznie, które są znacznie miększe i nie mają zagiętej końcówki. Chirurgicznie wprowadzone cewniki zwykle są połączone z portem naczyniowym, co zmniejsza ryzyko zakażenia[126]. Poważnym problemem jest zakażenie martwicy leczonego guza, który jest szczególnie podatny na wzrost bakterii. Cewnik dotętniczy może być źródłem czynników infekcyjnych powodujących zakażenie martwych tkanek[126]. Dotętniczo cytostatyki można podawać do tętnicy wątrobowej w paliatywnym leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Terapia dotętnicza ma uzasadnienie w unikalnym unaczynieniu tego narządu. Większość substancji odżywczych do prawidłowej tkanki wątroby jest dostarczane przez żyłę wrotną, z kolei guzy są w większości zaopatrywane z tętnicy wątrobowej. Chemioterapia podana dotętniczo stwarza szansę zwiększonego wychwytu w guzie i jednoczesnego zaoszczędzenia prawidłowej tkanki wątroby[127][128]. Najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu przerzutów raka jelita grubego jest floksurydyna, która jest pochodną 5-fluorouracylu. Podana dotętniczo w przerzucie osiąga 15-krotnie większe stężenie niż po podaniu dożylnym[129]. W randomizowanych badaniach wykazano wzrost odsetka remisji od 20 do 50% w porównaniu ze standardową chemioterapią ogólnoustrojową[130][131][132][133][134]. Połączenie chemioterapii dotętniczej i ogólnoustrojowej może być korzystne u niektórych chorych z nieoperacyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby[e][135][136], również może być zastosowana w leczeniu uzupełniającym po resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby[137][138][136]. Chemioterapia dotętnicza bywa wykorzystywana w leczeniu nieoperacyjnych nowotworów głowy i szyi. Leki są podawane do tętnicy szyjnej zewnętrznej. Cisplatyna wykazuje aktywność w tej grupie nowotworów; podczas różnych badań nad jej wykorzystaniem w leczeniu miejscowym uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi u 50–70% leczonych[139][140]. Wyniki te jednak nie odbiegają od dożylnego podania cisplatyny i 5-fluorouracylu[141]. Izolowana perfuzja i infuzja[edytuj | edytuj kod] Izolowana perfuzja kończyny Izolowana infuzja do kończyny Izolowana terapia lokalna jest metodą chemioterapii miejscowej, w której daną część ciała czasowo odcina się od krążenia i podaje się dotętniczo duże dawki chemioterapii. Mimo różnych potencjalnych anatomicznie miejsc do takiej terapii niemal wyłącznie znalazła ona zastosowanie w terapii kończyn, gdzie izolacja od krążenia dużego nie jest tak problematyczna. Izolowana perfuzja kończyny jest metodą, w której kończyna jest wyłączona z krążenia dużego za pomocą opaski uciskowej. Główne naczynia są podłączone do kaniul, przez które przepływa mieszanina krwi pełnej i soli fizjologicznej, która jest dotleniona i ogrzana w układzie pozaustrojowym. Zabieg jest przeprowadzany w warunkach łagodnej hipertermii[142]. Izolowana infuzja do kończyny jest techniką mniej inwazyjną od izolowanej perfuzji kończyny. Cewniki nie są zakładane chirurgicznie, a za pomocą nakłucia tętnicy pod kontrolą skopii. Wlew leków jest przeprowadzany po zaciśnięciu opaski uciskowej przez 20–30 minut. Na koniec zabiegu podany roztwór jest aktywnie usuwany z krwiobiegu, do kaniuli tętniczej jest podawany roztwór krytaloidów, a z kaniuli żylnej jest on wypompowywany za pomocą strzykawki lub pompy. Metoda ze względu na krótki czas niedokrwienia nie wymaga oksygenatora, nie wymaga również kontroli monitorującej ucieczkę krwi z lekami z odizolowanego krążenia do krążenia dużego. Nie stosuje się hipertermii. Ograniczeniem metody może być powstające niedotlenienie i kwasica, które nasilją lokalną toksyczność oraz brak kontroli przecieku do krążenia ogólnoustrojowego, co może zwiększać toksyczność ogólnoustrojową[143]. Izolowana perfuzja kończyny lub izolowana infuzja znalazły zastosowanie w leczeniu czerniaka i mięsaków[144][145]. W leczeniu rozproszonych przerzutów in-transit czerniaka może być zastosowana izolowana perfuzja kończyny albo izolowana infuzja z podaniem melfalanu z lub bez TNF-α[146]. Metaanaliza wykazała odsetek odpowiedzi całkowitych wynoszący około 60% i odsetek odpowiedzi obiektywnych wynoszący 90%[147]. Izolowana perfuzja kończyny jest wykorzystywana w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub słabo kontrolowanego mięsaka jako metoda pozwalająca uchronić przed amputacją kończyny. Stosuje się połączenie melfalanu i TNF-α[148]. Badano również możliwość izolowanej perfuzji płuc w celu leczenia niektórych przerzutów[149][150][151][152]. Chemioterapia dootrzewnowa[edytuj | edytuj kod] Chemioterapia dootrzewnowa Chemioterapia dootrzewnowa jest metodą, w której leki przeciwnowotworowe zostają podane do jamy otrzewnej, gdzie nowotwór jest bardziej eksponowany na działanie leków ze względu na znacznie wyższe stężenie leku w porównaniu do podania układowego oraz dłuższego czasu działania. Warunkiem powodzenia terapii tym samym lekiem po częściowej odpowiedzi jest brak bezwzględnej oporności guza na zastosowane wcześniej leczenie, ponieważ tylko wtedy wyższe stężenie leku pozwala przezwyciężyć rozwijającą się całkowitą oporność[153]. Głównym problemem tej metody jest sposób penetracji leku do guza, który odbywa się za pomocą dyfuzji z otrzewnowej powierzchni guza, a nie za pośrednictwem kapilar. Głębokość penetracji leku do guza jest stosunkowo płytka i wynosi około 1–2 mm. Terapia jest skuteczna tylko w przypadku występowania małych (

Odpowiedz Cytuj
Despotko ty ZERO jestes jak te 30-12-15 18:38

Nic na to nie poradzę! Wybaczcie Poecie Lecz ja się zakochałem w tej oto kobiecie! Kocham małe oczęta, w tłuszczu zatopione! Czółko niskie, dziewicze, myślą nieskażone. Kocham krótkie nóżęta, które jak dwa słupy Z trudem ciężar dźwigają wielkiej, tłustej i ogromnej dupy Kocham wielkie piersiątka co wiszą jak dzwonki, W które ksiądz dzwonił pałą niemałą Te podwójne podbródki, tę talię biedronki. Lecz przecież ma wybranka, prócz tłustego brzucha, Winna mieć wiele zalet umysłu i ducha Które chciałem opiewać! Lecz tu przyszła bieda! Bo wierszyka o niczym napisać się nie da...

Odpowiedz Cytuj
Uwaga 31-12-15 13:22

Artykuł na medal Ostra białaczka szpikowa[edytuj] Ostra białaczka szpikowa myelosis leukaemica acuta Ostra białaczka szpikowa, płyn osierdziowy, barwienie esterazą nieswoistą Ostra białaczka szpikowa, płyn osierdziowy, barwienie esterazą nieswoistą ICD-10 C92 C92.0 Ostra białaczka szpikowa C92.3 Mięsak szpikowy C92.4 Ostra białaczka promielocytowa ICDO M9861/3 DiseasesDB 203 OMIM 601626 MedlinePlus 000542 MeSH D015470 Ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka mieloblastyczna, ostra białaczka nielimfoblastyczna (łac. myelosis leukaemica acuta, ang. acute myeloid leukemia lub acute myelogenous leukemia, AML lub acute non-lymphoblastic leukemia, ANLL) – grupa chorób spowodowana nowotworowym rozrostem w szpiku wczesnych komórek prekursorowych krwi. U jej podstaw leży klonalna proliferacja i nagromadzenie się w organizmie niedojrzałych morfologicznie i upośledzonych czynnościowo komórek blastycznych wywodzących się ze stransformowanej komórki hematopoetycznej. W mechanizmie powstawania choroby kluczowe są zaburzenia genetyczne zakłócające dojrzewanie i apoptozę wczesnych prekursorów mielopoezy. Zaburzenie hierarchicznej struktury krwiotworzenia powoduje niewydolność szpiku i objawy niedoboru krwinek czerwonych, płytek krwi i leukocytów, a jednocześnie często występuje nagromadzenie się dysfunkcyjnego klonu białaczkowego, którego nadmiar może przyczyniać się do zaburzeń mikrokrążenia, nacieczenia różnych narządów i zatrucia organizmu produktami rozpadu komórek blastycznych. Ostra białaczka szpikowa stanowi około 80% ostrych białaczek u osób dorosłych, ale u dzieci jest nowotworem rzadszym od ostrej białaczki limfoblastycznej. Zapadalność na chorobę rośnie wraz z wiekiem. Najważniejszymi czynnikami ryzyka zachorowania jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące, zespoły mielodysplastyczne, zespoły mieloproliferacyjne, kontakt z niektórymi czynnikami chemicznymi, a także leczenie niektórymi cytostatykami. Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej jest stawiane na podstawie udziału komórek blastycznych albo ich równoważników we krwi lub szpiku przekraczającego 20%. Stwierdzenie typowych powtarzalnych zmian cytogenetycznych pozwala na rozpoznanie choroby niezależnie od odsetka blastów. W diagnostyce konieczne jest pobranie szpiku kostnego, który umożliwia szczegółowe badania, w tym badania genetyczne i molekularne pozwalające określić typ białaczki oraz zakwalifikować do odpowiedniej grupy ryzyka, co jest istotne dla wyboru najlepszej strategii leczniczej. Leczenie ostrej białaczki szpikowej jest oparte na chemioterapii i jest złożone z trzech faz: indukcji remisji, konsolidacji (utrwalania) remisji i leczenia poremisyjnego. W indukcji remisji u chorych 2–10 – Zmiany cytogenetyczne Bardzo korzystne – Korzystne – Pośrednie Niekorzystne Bardzo niekorzystne Hemoglobina ≥10 – ≥8–4,5–6 >6 Mediana przeżycia 5,4 4,8 2,7 1,5 0,7 Mediana progresji do AML u 25% z MDS (lata) ? 9,4 2,5 1,7 0,7 Czynniki chemiczne[edytuj | edytuj kod] Zawodowy kontakt z benzenem zwiększa ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową. Występuje związek pomiędzy wielkością narażenia na benzen a ryzykiem powstawania ostrej białaczki szpikowej[10]. Palenie tytoniu zwiększa ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową[11][6]. Pestycydy i herbicydy również należą do czynników ryzyka zachorowania[6]. Białaczka wtórna do chemioterapii[edytuj | edytuj kod] Część przypadków ostrej białaczki szpikowej jest związana z leczeniem przeciwnowotworowym, z którym największym ryzykiem obarczona jest chemioterapia za pomocą leków alkilujących i inhibitorami topoizomerazy (etopozyd, tenipozyd). Jest to najczęściej rozpoznawany wtórny nowotwór po chemioterapii[12]. Białaczki wtórne stanowią niejednolitą grupę chorób zdefiniowaną cytogenetycznie. Białaczki powstałe po leczeniu lekami alkilującymi zwykle wykazują nieprawidłowości w chromosomach 5 lub 7 (głównie delecje), a w białaczkach wtórnych do inhibitorów topoizomerazy II zamianami w 11q[13][14][15]. Znacznie rzadziej w związku z leczeniem mogą powstawać typy z mutacjami t(15;17), inv(16) i t(8;21)[13]. Zwiększone ryzyko występuje w okresie od 2 do 10 lat po zakończonym leczeniu. Inhibitory topoizomerazy charakteryzują się krótszym okresem latencji (okresu od zakończenia leczenia tymi lekami do wystąpienia objawów choroby) w stosunku do leków alkilujących[16]. Skumulowane 10-letnie ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej po leczeniu raka piersi wynosi 0,7%, a po leczeniu chłoniaka Hodgkina wynosi 2-10%, choć te w przypadku chłoniaka Hodgkina jest związane z radioterapią[12]. Część badań wskazuje, że po 10 latach od zakończenia leczenia nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania[17][18], jednak inne nie potwierdzają tego. Różnice mogą wynikać z metodologii tych badań[16]. Promieniowanie jonizujące[edytuj | edytuj kod] Narażenie na promieniowanie jonizujące jest czynnikiem ryzyka wystąpienia ostrej białaczki szpikowej[19][20][21][22]. Wielkość ryzyka prawdopodobnie jest proporcjonalna do otrzymanej dawki promieniowania[19]. Czynniki genetyczne[edytuj | edytuj kod] Ważnym czynnikiem genetycznym jest zespół Downa, chorzy mają 10-20-krotnie zwiększone ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę szpikową w porównaniu do osób zdrowych, choć ryzyko rozwinięcia niektórych typów jest znacznie większe. Ostra białaczka megakarioblastyczna występuje 500-krotnie częściej niż u chorych bez zespołu Downa[23][24]. Niedokrwistość Fanconiego[25], zespół Blooma[26], zespół ataksja-teleangiektazja[27], zespół Shwachmana-Diamonda[28], zespół Noonan[29], choroba Kostmanna[30], dyskeratoza wrodzona (dyskeratosis congenita)[31], niektóre wrodzone choroby trombocytów[32] są czynnikami ryzyka zachorowania na ostrą białaczkę szpikową. Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod] Biopsja szpiku kostnego Mieloblast z pałeczką Auera, rozmaz krwi obwodowej Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej wymaga pobrania krwi obwodowej i szpiku kostnego oraz wykonania dalszych szczegółowych badań. Podstawą do rozpoznania choroby jest stwierdzenie odsetka ≥20% blastów (mieloblastów lub ich równoważników: monoblastów, promonocytów, megakarioblastów) w szpiku lub we krwi obwodowej. Blasty są to wczesne niedojrzałe komórki prekursorowe, które zwykle wykazują ekspresję pewnych wspólnych markerów linii mieloidalnej (CD13, CD33) i jednocześnie markerów komórek macierzystych szpiku (CD34, rzadziej CD117)[33]. Obecność pewnych powtarzalnych zmian cytogenetycznych, w tym t(8;21), t(15;17), inv (16), t(16;16), pozwala rozpoznać ostrą białaczkę szpikową bez względu na odsetek blastów[34][2][35]. Erytroblasty nie są liczone jako blasty z wyjątkiem ostrej białaczki erytroblastycznej[2]. W przypadku wartości odsetka blastów w szpiku kostnym w zakresie 6-19% umownie rozpoznaje się zespół mielodysplastyczny. Mięsak mieloidalny jest rozpoznawany na podstawie obrazu morfologicznego szpiku[36][37]. Szczegółowe rozpoznanie typu AML opiera się na badaniach cytogenetycznych, molekularnych i immunofenotypowych[37]. Badanie krwi obwodowej[edytuj | edytuj kod] Badanie morfologii krwi jest badaniem wstępnym, jednak może wykazać nieprawidłowości ostatecznie nakierowujące na rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej. Wyparcie pozostałych linii hematopoetycznych ze szpiku i zastąpienie ich klonem nowotworowym znajduje odzwierciedlenie w obrazie krwi obwodowej. W morfologii zwykle występuje umiarkowana leukocytoza, ale możliwa jest leukopenia. Leukocytoza powyżej 100 000/μl występuje tylko u 5% chorych. W rozmazie występują komórki blastyczne, jednak ich odsetek jest różny w zależności od typu i etapu choroby. Stwierdzenie >1,000–2,000 blastów/μl wystarcza do postawienia diagnozy ostrej białaczki szpikowej, przez co pobranie szpiku i szczegółowe badania nie opóźniają rozpoczęcia leczenia[38]. W obrazie choroby obserwuje się wyparcie dojrzałych komórek. U większości chorych w morfologii krwi stwierdza się znaczną niedokrwistość i małopłytkowość, a liczba neutrofilów nie przekracza 1000/μl[37]. Niedokrwistość jest normochroniczna (prawidłowy poziom MCH) i normocytowa (prawidłowy poziom MCV)[39]. Możliwe jest występowanie tzw. przerwy białaczkowej, czyli brak lub występowanie tylko nielicznych form pośrednich obok bardzo licznych komórek blastycznych i nielicznych komórek dojrzałych[37]. Szpik kostny[edytuj | edytuj kod] Rozmaz szpiku kostnego, widoczne pałeczki Auera w blastach Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać szpik kostny. Rutynowo jest wykonywana biopsja aspiracyjna szpiku, a w niektórych przypadkach konieczna jest trepanobiopsja[2]. Ocena szpiku pozwala ustalić wstępne rozpoznanie, rozpoznać postać choroby bez specyficznych zmian cytogenetycznych oraz ocenić komórkowość szpiku, zmiany zrębowe i wzór dojrzewania. Zaleca się ocenę przynajmniej 500 komórek z rozmazu szpiku[34]. Pobranie szpiku dostarcza materiału do badań cytogenetycznych i molekularnych, które pozwalają ustalić typ białaczki oraz czynniki rokownicze[34]. Szpik po wybarwieniu metodą Maya-Grünwalda-Giemsy lub Wrighta-Giemsy jest badany pod mikroskopem optycznym, a następnie poddawany immunofenotypowaniu metodą cytometrii przepływowej oraz badaniom genetycznym[35]. Ocena ilości blastów za pomocą oznaczenia CD34 w cytometrii przepływowej nie jest zalecana jako substytut oceny wzrokowej. Morfologia komórek nowotworowych jest różna w poszczególnych typach. Jądro blastu zawiera niespecyficzne ziarnistości, jego chromatyna jest rozproszona, występuje jedno lub więcej jąderek. Nieprawidłowe ziarnistości azurofilne układają się w kształt fioletowoczerowonych pałeczek i są nazywane pałeczkami Auera. Ich obecność jednoznacznie wskazuje na pochodzenie mieloidalne blastów[39]. Badania cytochemiczne[edytuj | edytuj kod] Badania cytochemiczne pomagają odróżnić ostrą białaczkę szpikową od ostrej białaczki limfoblastycznej, a także często określić typ morfologiczny AML. Metoda wymaga pobrania szpiku kostnego. Największe znaczenie z badań cytochemicznych ma oznaczenie aktywności mieloperoksydazy (MPO/POX), aktywności esterazy nieswoistej (NSE), obecności lipidów za pomocą Sudanu B (SB) oraz oznaczenie obecności glikogenu (odczynnik Schiffa, reakcja PAS). Stwierdzenie mieloperoksydazy u więcej niż 3% blastów wskazuje na białaczkę zróżnicowaną, ale jej brak nie wyklucza linii mieloidalnej. Podobne zastosowanie ma Sudan B, choć jest mniej specyficzny. Oznaczenie aktywności esterazy nieswoistej wykazuje jej rozproszoną aktywność w cytoplazmie monoblastów (w 80% przypadków reakcja pozytywna) i monocytów (w 20% przypadków reakcja pozytywna). Reakcja PAS daje pozytywny wynik w ostrej białaczce erytroblastycznej (erytroleukemia)[2]. Barwienia cytoenzymatyczne w coraz większym stopniu są zastępowane badaniem immunofenotypowym za pomocą cytometrii przepływowej[35]. Badania cytochemiczne w znacznym stopniu zostały zastąpione przez inne badania i obecnie nie są wymagane do diagnozy[33]. Immunofenotypowanie[edytuj | edytuj kod] Immunofenotypowanie jest to oznaczenie występowania pewnych antygenów (immunofenotyp) za pomocą metod immunochemicznych lub cytometrycznych. W diagnostyce ostrej białaczki szpikowej stosuje się cytometrię przepływową przy zastosowaniu co najmniej 3-4 parametrów. Nie ma konsensusu co do wysokości punktu odcięcia przy jakim uważa się dany marker za pozytywny. Dla większości markerów przyjęto, że przynajmniej 20% komórek białaczkowych musi wykazywać ekspresję tego markera[2][40], ale dla niektórych markerów dolna granica została zdefiniowana przy 10%. Immunofenotypowanie jest niezbędne do ustalenia rozpoznania ostrej białaczki szpikowej mało zróżnicowanej, ostrej białaczki megakarioblastycznej i ostrej białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym[2]. Ostrą białaczkę szpikową mało zróżnicowaną cechuje brak morfologicznych i cytochemicznych cech dojrzewania, a w większości przypadków są obecne markery wczesnej hematopoezy (CD34, CD38 i HLA-DR) i brak większości antygenów świadczących o dojrzewaniu. Mieloperoksydaza jest niewykrywalna metodami cytochemicznymi, ale w cytometrii przepływowej może być rozpoznana[2]. Ostra białaczka megakarioblastyczna jest białaczką, w której w szpiku występuje co najmniej 20% blastów i 50% z nich stanowi linię megakariocytową, a megakarioblasty typowo posiadają markery CD41 i/lub CD61, a rzadziej CD42[2]. Ostre białaczki szpikowe o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym obejmują przypadki braku zróżnicowania liniowego (ostra białaczka niezróżnicowana – acute undifferentiated leukemia (AUL)) oraz takie, w których blasty zawierają markery więcej niż jednej linii (ostra białaczka o mieszanym fenotypie – mixed phenotype acute leukemia (MPAL)). Ostra białaczka niezróżnicowana często wykazuje ekspresje HLA-DR, CD34 lub CD38 i nie ma markerów liniowych. Ostra białaczka o mieszanym fenotypie może zawierać odrębne populacje z różnych linii lub jedną populację z markerami różnych linii albo jest kombinacją tych możliwości[2]. Cytometria przepływowa w oparciu o antygeny stwierdzone w danym klonie białaczkowym jest wykorzystywana do oceny występowania minimalnej choroby resztkowej[35]. Markery liniowe AML[35] Linie Markery Markery prekursorowe CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR Markery granulocytowe CD13, CD15, CD16, CD33, CD65, MPO w cytoplazmie Markery monocytowe NSE, CD11c, CD14, CD64, lizozym, CD4, CD11b, CD36 Markery megakariocytowe CD41, CD61, CD42 Markery erytroidalne CD235a Badania cytogenetyczne i diagnostyka molekularna[edytuj | edytuj kod] Badania cytogenetyczne są standardowym badaniem chorego z podejrzeniem ostrej białaczki szpikowej. Pewne zaburzenia cytogenetyczne są często obserwowane w ostrej białaczce szpikowej, a część z nich jest związana z poszczególnymi typami morfologicznymi ostrej białaczki szpikowej[33]. Nieprawidłowości chromosomalne są stwierdzane u ponad 50% chorych z ostrą białaczką szpikową. Obecna klasyfikacja choroby według WHO w znacznej mierze opiera się na stwierdzeniu charakterystycznych, powtarzalnych zmian cytogenetycznych i stwierdzenie niektórych z nich upoważnia do rozpoznania choroby niezależnie od ilości blastów w szpiku czy krwi obwodowej. Stwierdzenie poszczególnych zmian genetycznych ma podstawowe znaczenie rokownicze i przekłada się na strategię leczniczą dopasowaną do grup ryzyka[41]. Do oceny wymagana jest biopsja szpiku i ocena przynajmniej 20 komórek w metafazie. Komórki z nieprawidłowym kariotypem również mogą być ocenione z krwi obwodowej[2]. Powtarzalne aberracje chromosomowe są wykrywane za pomocą klasycznego badania cytogenetycznego i uzupełniająco fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH)[35]. Krew obwodowa oraz szpik kostny są poddawane badaniom molekularnym. RNA i DNA są ekstrahowane, a komórki są zamrażane[35]. Metodą RT-PCR ocenia się obecność niektórych genów fuzyjnych oraz mutacji somatycznych związanych z białaczką[35][42]. Badania laboratoryjne[edytuj | edytuj kod] W wyniku samoistnego lub indukowanego leczeniem rozpadu klonu nowotworowego dochodzi do uwolnienia zawartości ich komórek. U chorych na ostrą białaczkę szpikową stwierdza się podwyższone stężenie kwasu moczowego (hiperurykemia), podwyższone stężenie potasu (hiperkaliemia) oraz podwyższoną aktywność LDH. W badaniach laboratoryjnych może wystąpić rzekoma hipoglikemia i hipoksemia spowodowana bardzo wysoką leukocytozą i zużywaniem przez nie tlenu i glukozy w pobranej próbce do badania[37]. Klasyfikacja[edytuj | edytuj kod] Klasyfikacja WHO z 2008[edytuj | edytuj kod] Obecnie obowiązującą klasyfikacją ostrej białaczki szpikowej jest klasyfikacja WHO z 2008 roku. Jest ona oparta o cechy morfologiczne, immunofenotypowe, nieprawidłowości molekularne i cytogenetyczne[35]. Ostre białaczki szpikowe z powtarzalnymi zmianami cytogenetycznymi są kwalifikowane do grupy na podstawie stwierdzonych nieprawidłowości cytogenetycznych[2]. Ostre białaczki szpikowe związane ze zmianami mielodysplastycznymi są rozpoznawane w trzech sytuacjach[2]: stwierdzenie historii zespołu mielodysplastycznego lub nowotworu mielodysplastycznego/mieloproliferacyjnego, które następnie ewoluuje do AML i zawartość odsetka blastów wynosi powyżej 20% co najmniej 50% komórek albo dwie linie mieloidalne są dysplastyczne stwierdzenie charakterystycznych zmian cytogenetycznych: del(7q), del(5q), i(17q) lub t(17p), del(13q), del(11q), del(12p) lub t(12p), del(9q), idic(X)(q13), t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.1), t(2;11)(p21;q23), t(5;12)(q33;p12), t(5;7)(q33;q11.2), t(5;17)(q33;p13), t(5;10)(q33;q21), t(3;5)(q25;q34). Nowotwory mieloidalne zależne od terapii są odrębną jednostką, choć ze względu na polichemioterapię nie zawsze jest możliwe dokładne ustalenie podtypu[2]. Klasyfikacja ostrych białaczek szpikowych według WHO (2008)[34][43][36][44] Typ Podtyp (zmiany cytogentyczne) Ostre białaczki z powtarzalnymi zmianami cytogenetycznymi AML z t(8;21)(q22;q22) – RUNX1-RUNX1T1 AML z inv(16)(p13;1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22) – CBFB-MYH11 Ostra białaczka promielocytowa t(15;17)(q22;q12) – PML-RARA AML z 11q23 – MLL, t(9;11)(p22;q23) – MLLT3-MLL AML z t(6;9)(p23;q34) – DEK-NUP214 AML z inv(3)(q21;q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2) – RPN1-EVI1 AML megakarioblastyczna z t(1;22)(p13;q13) – RBM15-MKL1 AML z mutacją NMP1 (jednostka prowizoryczna) AML z mutacją CEBPA (jednostka prowizoryczna) AML związane ze zmianami mielodysplastycznymi (AML z dysplazją wieloliniową) Nowotwory mieloidalne zależne od terapii (wtórna AML) AML bez specyfikacji innej niż morfologiczna Ostra białaczka szpikowa mało zróżnicowana (dawniej FAB M0) Ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania (dawniej FAB M1) Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem (dawniej FAB M2) Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem (dawniej FAB M3) Ostra białaczka mielomonocytowa (dawniej FAB M4) Ostra białaczka monoblastyczna i monocytowa (dawniej FAB M5) Ostra białaczka erytroblastyczna (dawniej FAB M6) Ostra białaczka megakarioblastyczna (dawniej FAB M7) Ostra białaczka bazofilowa Ostra panmieloza z mielofibrozą Mięsak mieloidalny Proliferacje mieloidalne związane z zespołem Downa Przemijająca nieprawidłowa mielopoeza Białaczka szpikowa związana z zespołem Downa Ostre białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym Klasyfikacja FAB[edytuj | edytuj kod] Klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska obecnie ma znaczenie historyczne, choć bywa stosowana. Została opracowana w 1976 roku[45] i jest oparta o cechy morfologiczne i cytochemiczne[35]. Klasyfikacja FAB AML[46] Typ FAB Nazwa M0 AML-M0.jpg Ostra białaczka szpikowa o bardzo niskim stopniu zróżnicowania M1 AML-M1.jpg Ostra białaczka mieloblastyczna bez cech dojrzewania M2 AML-M2.jpg Ostra białaczka mieloblastyczna z cechami dojrzewania M3 AML-M3.jpg Ostra białaczka promielocytowa M4 AML-M4.jpg Ostra białaczka mielomonocytowa M5a AML-M5A.jpg Ostra białaczka monoblastyczna (monocytowa słabo zróżnicowana) M5b AML-M5B.jpg Ostra białaczka monocytowa (monocytowa dobrze zróżnicowana) M6 AML-M6, blood smear(Right Rotation).png Erytoroleukemia M7 AML-M7, bone marrow section.jpg Ostra białaczka megakariocytowa Patogeneza ostrej białaczki szpikowej[edytuj | edytuj kod] Do transformacji nowotworowej może dojść na różnych etapach różnicowania progenitorowej komórki macierzystej Ostra białaczka szpikowa charakteryzuje się niekontrolowanym wytwarzaniem i akumulacją niedojrzałych, nieprawidłowych komórek hematopoetycznych. Jednocześnie nagromadzenie się komórek nowotworowych upośledza produkcję prawidłowych elementów morfotycznych krwi. Klon komórki nowotworowej powstaje w wyniku transformacji komórki macierzystej lub wczesnych komórek progenitorowych. U podstaw transformacji nowotworowej leżą zaburzenia genetyczne, które ostatecznie zakłócają regulację podziałów oraz różnicowanie się komórek[47]. Ostra białaczka szpikowa może powstać de novo, jak to ma miejsce w 80% przypadków, lub po etapie przewlekłym obejmującym zespoły mielodysplastyczne i zespoły mieloproliferacyjne – jako wtórna ostra białaczka szpikowa[47]. Fizjologicznie hematopoeza jest zorganizowana w sposób hierarchiczny. Spoczynkowe komórki macierzyste są prekursorami kolejnych typów komórek, z których w wyniku procesu dojrzewania ostatecznie powstają dojrzałe komórki krwi. Komórki macierzyste mają zdolność do ciągłego podziału komórkowego i jednocześnie do samoodnawiania się, która zależy między innymi od telomerazy, która jest enzymem zapobiegającym skracaniu telomerów i ograniczaniu liczby możliwych podziałów[48][49]. Komórki potomne stopniowo tracą zdolność do samoodnowiania się, co jest cechą komórek macierzystych, które są nieśmiertelne, jednocześnie jednak komórki potomne stają się bardziej aktywne mitotycznie[50]. Ilość komórek macierzystych jest regulowana przez apoptozę[50]. W ostrej białaczce szpikowej dochodzi do stopniowego nagromadzenia zaburzeń genetycznych, stopniowo wykształcając klon wczesnych komórek prekursorowych z zaburzeniami podziałów komórkowych, zahamowaniem różnicowania, nabytą zdolnością do samoodnawiania się, zablokowaniem apoptozy, niestabilnością genetyczną i zaburzoną kontrolą cyklu komórkowego[51][52]. W wyniku wzmożonych podziałów, zaburzonego różnicowania się i zmniejszonej wrażliwości na apoptozę dochodzi do gromadzenia się niedojrzałych komórek[53]. Zmniejszenie śmierci komórek nowotworowych jest uważane za główny mechanizm powstawania tej choroby[53][54]. Zgodnie z teorią „dwóch uderzeń” dla powstania choroby kluczowe jest wystąpienie zmian genetycznych stymulacyjnych proliferację lub przeżycie oraz zmian prowadzących do zahamowania dojrzewania. Zmianami genetycznymi są zarówno mutacje cytogenetyczne lub zmiany epigenetyczne – zmiany ekspresji genów bez zmian w materiale genetycznym[35]. Niewydolność szpiku[edytuj | edytuj kod] Neutropenia, rozmaz krwi W ostrej białaczce szpikowej dochodzi do niewydolności szpiku. Mimo, że w szpiku znajdują się często bardzo liczne nowotworowo zmienione komórki progenitorowe, to w wyniku zaburzeń dojrzewania nie powstają z nich dojrzałe i funkcjonalne komórki, które mogłyby pojawić się we krwi. Brak dojrzałych komórek powoduje objawy niedokrwistości, zaburzeń krzepnięcia, a także upośledzenie odporności. Objawy te powodują znaczną chorobowość i śmiertelność z powodu białaczki, pogarszając jakość życia chorych. Niewydolność utrudnia leczenie uniemożliwiając zastosowanie odpowiednio intensywnej chemioterapii[55]. Namnożenie dużej liczby nieulegających dojrzewaniu i akumulujących się komórek nowotworowych skutkuje wyparciem prawidłowych komórek progenitorowych. Prawdopodobnie proces ten w mniejszym stopniu jest spowodowany samym zmniejszeniem liczby prawidłowych komórek macierzystych, a raczej zahamowaniem ich różnicowania przez oddziaływanie z komórkami nowotworowymi[55]. Proces prawdopodobnie odbywa się za pośrednictwem chemokin[56][57][58]. Niewydolność szpiku wydaje się być procesem odwracalnym[55]. Mutacje genetyczne i epigenetyczne[edytuj | edytuj kod] W ostrej białaczce szpikowej nielosowe aberracje chromosomowe są obserwowane u 50-60% chorych[59][60][53]. Tylko niektóre mutacje dają korzyści selektywne i mają znaczenie w patogenezie (tzw. „mutacje kierujące”) i rokowaniu choroby, w odróżnieniu od „mutacji tła”, które nie dają przewagi selektywnej[47]. Nieprzypadkowe zmiany genetyczne obejmują translokacje zrównoważone, w tym t(8;21)(q22;q22) i t(15;17)(q22;q21), delecje (del(5q), del(7q)) oraz inwersje (inv(3), inv(8), inv(16)), trisomie, liczne mutacje punktowe oraz zmiany epigenetyczne[61]. Wiele z odkrytych mutacji wpływa na te same mechanizmy powodujące chorobę wywierając podobny skutek, a także istnieje wiele różnych możliwości mutacji pojedynczego genu. Dodatkowo niektóre geny podlegają zmianą niestrukturalnym (zmiany epigenetyczne), które mogą je wyłączać i wpływać na powstawanie choroby[47]. Prawdopodobnie do wywołania ostrej białaczki szpikowej konieczne jest powstanie więcej niż jednej mutacji genetycznej (teoria dwóch uderzeń). W wielostopniowej patogenezie ostrej białaczki szpikowej dochodzi do zmian w obrębie dwóch grup komplementarnych mutacji. Do pierwszej grupy zalicza się geny odpowiadające za proliferację i zwiększające przeżycie komórek progenitorowych. Są to geny FLT3, RAS i KIT, rzadziej BCL/ABL i TEL/PDGFβR. Choć mutacje genów tej grupy występują u około 50% chorych, to rzadko są obserwowane razem u tego samego chorego. Do drugiej grupy zalicza się geny odpowiadające za różnicowanie i samoodnawianie (unieśmiertelnienie). Należą do niej CBF, PML/RARα, mutacje MLL, mutacje HOX, zmiany w obrębie koaktywatorów p300/TIF2 i CBP. Również mutacje tej grupy niemal nigdy nie występują razem u tego samego chorego. Mutacje tej grupy powodując zaburzenie różnicowania i unieśmiertelniając klon jako samodzielne mutacje nie umożliwiają powstania ostrej białaczki szpikowej. Z kolei jednoczesne mutacje genów z obu grup bardzo często występują łącznie[62][63]. Do kolejnych mutacji dochodzi w wyniku nasilenia proliferacji i narastającej niestabilności genetycznej. Prowadzi to do oligoklonalności nowotworu, gdzie występuje kilka populacji o różnych posiadanych mutacjach, a wczesne mutacje dotyczą większości komórek białaczkowych[47][52]. Faktycznie model dwóch uderzeń wydaje się modelem uproszczonym, ponieważ już w etapie przewlekłym AML można obserwować kilka mutacji[47] i mutacje obu klas są częścią bardziej złożonego obrazu, szczególnie wobec badań podkreślających znaczenie zmian epigenetycznych[64]. Dodatkowo niektóre badania sugerują, że mutacje muszą zachodzić w odpowiednim etapie rozwoju białaczki w określonej kolejności[64][47][65]. Niektóre mutacje są związane z kliniczno-fenotypowym typem białaczki. Translokacja genu MLL zlokalizowanego w 11q23 jest związana z fenotypem mielomonocytowym lub monocytowym (dawniej FAB M4 i M5), z kolei t(15;17)(q22;q21) jest związana z fenotypem promielocytowym (FAB M3)[61]. Występowanie pewnych powtarzalnych mutacji jest podstawą do klasyfikacji AML. Mutacje, szczególnie translokacje, mogą powodować powstawanie genów fuzyjnych, które zawierają sekwencje obu genów macierzystych. W konsekwencji występowania genów fuzyjnych powstają białka fuzyjne o zmienionych właściwościach biologicznych. Translokacje chromosomalne modyfikujące Core-Binding Factor[edytuj | edytuj kod] Ostra białaczka mielobastyczna z cechami dojrzewania (M2) z t(8;21) Core-Binding Factor (CBF) jest czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za różnicowanie się komórek. Czynnik jest heterodimerem i składa się z 3 różnych podjednostek CBFa – RUNX1, RUNX2 i RUNX3 oraz wspólnej podjednostki CBFb niewiążącej DNA[66]. Czynnik jest niezbędny do wytworzenia komórek macierzystych szpiku i wystąpienia hematopoezy. Homozygotyczny brak obu alleli genu RUNX1 lub CBFB uniemożliwia hematopoezę i powoduje śmierć zarodka[66][67]. Odpowiada za transkrypcję wielu genów ważnych dla rozwoju białaczki, w tym za geny odpowiadające za produkcję cytokin, również GM-CSF, oraz za receptory cytokin[61]. Białaczki ze zmianami CBF należą do najczęstszych podtypów cytogenetycznych, zmiany są wykrywane w około 13-15% przypadków AML[68][69]. Translokacja t(8;21) powoduje przeniesienie genu RUNX1 z 21q22 do genu RUNX1T1 (ETO) z 8q22, powoduje to powstanie genu fuzyjnego RUNX1/RUNX1T1 (AML1-ETO). Z kolei inwersja w chromosomie 16 i translokacja t(16;16) powodują przeniesienie genu CBFB z genem miozyny mięśni gładkich (MYH11) zlokalizowanego 16q22 powodując powstanie genu fuzyjnego CBFB/MYH11[66]. Translokacja t(8;21) występuje u młodszych chorych w 5% przypadków ostrej białaczki szpikowej, a inv(16) lub t(16;16) jest znajdowana w 5-8% przypadków tej choroby[66]. Translokacja t (8;21) jest często obecna w typie morfologicznym FAB M2 (ostra białaczka mielobastyczna z cechami dojrzewania), występując w 40% jej przypadków[70], a inv(16) z FAB M4Eo (ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa z eozynofilią). Rzadziej inv(16) występuje z podtypie FAB M2, M5 i M4[71][66]. W konsekwencji powstania białek fuzyjnych dochodzi do aktywacji kolejnych czynników transkrypcyjnych i białek regulatorowych, które ogrywają rolę w powstawaniu i progresji ostrej białaczki szpikowej[72][73], a także zaburzając różnicowanie komórek nowotworowych[74][61]. Choć białka fuzyjne RUNX1-RUNX1T1 i CBFB-MYH11 są krytyczne do wystąpienia białaczki[68], to samodzielne ich występowanie nie jest wystarczające do wystąpienia choroby i konieczne są inne zmiany genetyczne lub epigenetyczne[67][66][68]. Mutacja CBF należy do korzystnych czynników ryzyka[69][68]. Translokacje chromosomalne modyfikujące receptor alfa kwasu retynoinowego[edytuj | edytuj kod] W 95% ostrej białaczki promielocytowej (podtyp FAB M3) wykrywa się translokację t(15;17)(q22;q21). Translokacja powoduje połączenie genu białka białaczki promielocytowej (PML) będącym czynnikiem transkrypcyjnym (palcem cynkowym) i genem supresorowym[75][76], z receptorem α kwasu retynoinowego (RARα)[77][78][79]. Powoduje to powstanie białka fuzyjnego PML/RARα, który hamuje transkrypcję i blokuje różnicowanie komórkowe, ograniczając odpowiedź na kwas retinowy[35][80]. Dochodzi do zatrzymania różnicowania w fazie promielocyta[79]. Dodatkowo białko fuzyjne zakłóca działanie białka PML, które działa jako antyonkogen[79]. Leczenie kwasem retinowym powoduje związanie białka fuzyjnego PML/RARα i odwrócenia tłumienia genów docelowych niezbędnych do prawidłowego rozwoju układu krwiotwórczego[81]. Translokacje chromosomalne w genach HOX[edytuj | edytuj kod] Geny HOX pełnią wiele ważnych funkcji podczas rozwoju zarodkowego kręgowców. Funkcja tych genów jest kluczowa dla prawidłowej proliferacji i różnicowania się macierzystych i progenitorowych komórek macierzystych[35]. W ostrej białaczce szpikowej często dochodzi do nadekspresji tych genów[82]. Geny HOX ulegają bardzo ścisłej ekspresji w kolejności zgodnej z ich ułożeniem w chromosomie (kolinearność). Prawidłowo gen HOXA9 ulega ekspresji we wczesnym etapie hematopoezy, a w dojrzałych komórkach jego ekspresja nie jest wykrywalna[82]. Geny HOX mogą być rozregulowane w wyniku kilku różnych mechanizmów[83]. Może do nich dochodzić w wyniku translokacji chromosomalnej. Translokacja t(7;11) powoduje fuzję genów NUP98 i HOXA9, a translokacja t(2;11) fuzję genów NUP98 z HOXD13[79][83]. Translokacje t(v;11q23) powodują rearanżacje genu MLL (mixed-lineage leukemia) i zaburzeń funkcji genów HOX, wówczas często obserwuje się nadekspresję HOXA4, FOXA9, HOXA10, PBX, MEIS1 (myeloid ecotropic viral integration site 1)[82][83]. Translokacja t(8;16)(p11;p13) prowadzi do powstawania białka fuzyjnego MYST3-CREBBP, które również jest związane z nadekspresją HOXA9, HOXB9, HOXA10 i MEIS1[83][84]. Prawdopodobnie nieprawidłowo regulowana i nadmierna ekspresja HOXA9 z aktywnym promotorem NUP98 powoduje nieprawidłowe różnicowanie[79]. NUP98 może rekrutować niektóre aktywatory transkrypcyjne, w tym CBP/p300. W modelach zwierzęcych sama nadekpresja HOXA9 jest niewystarczająca do złośliwej transformacji, jednak dochodzi do niej w obecności aktywatorów transkrypcji[85][79]. Nadekspresja HOXA9 i Meis1, którą mogą powodować białka fuzyjne MLL, są wystarczające dla przemiany białaczkowej szpiku kostnego u myszy[86]. W 90% przypadków ostrej białaczki szpikowej nadekspresji ulega czynnik transkrypcyjny CDX2 (caudal-type homeobox transcription factor 2), który jest związany z określeniem osi przód-tył podczas rozwoju embrionalnego oraz różnicowaniem się komórek nabłonka jelitowego regulując ekspresję genów HOX[83][87]. W warunkach fizjologicznych nie ulega on ekspresji w komórkach progenitorowych szpiku kostnego[83]. Prawdopodobnie wysoki poziom ekspresji CDX2 powoduje upośledzenie różnicowania się komórek progenitorowych[79]. W badaniach na myszach wykazano, że nadmierna ekspresja CDX2 powoduje ostrą białaczkę szpikową oraz nadmiermierną ekspresję HOXB6[88][83]. Zaburzona ekspresja CDX2 jest stwierdzana w 25% AML[89], co może wskazywać, że CDX2 jest ważną drogą prowadzącą do ostrej białaczki szpikowej[83]. Mutacje chromosomalne w obrębie genu MLL[edytuj | edytuj kod] Translokacja 9;11 – badanie cytogenetyczne Zrównoważone translokacje chromosomalne obejmujące gen MLL (mixed-lineage leukemia) powiązano w niejednorodną grupę białaczek, obejmujące ostrą białaczkę szpikową, ostrą białaczkę limfoblastyczną, białaczki o mieszanym fenotypie i białaczki wtórnej do leczenia inhibitorami topoizomerazy II[90]. Gen jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 11 (11q23). Mutacje 11q23, które zakłócają funkcję genu MLL obejmują 6% AML[90] i 5-10% ALL[91]. Jednak w szczególnych grupach chorych odsetek ten jest większy, u dzieci poniżej 12 miesiąca życia zmiany genetyczne genu MLL występują u 80% chorych niemowląt[90][92][93]. Również u chorych leczonych inhibitorami topoizomerazy II częściej dochodzi do rearanżacji tego genu[90]. Gen MLL w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej często jest objęty różnymi translokacjami, których opisano około 40-50[94][79]. Mimo dużej ilości opisanych kombinacji tylko 5 translokacji stanowi 80% wszystkich występujących w ostrej białaczce szpikowej: t(4;11)(q21;q23) – MLL-AF4, t(6;11)(q27;q23) – MLL-AF6, t(9;11)(p22;q23) – MLL-AF9, t(11;19)(q23;p13.1) – MLL-ELL, t(11;19)(q23;p13.3) – MLL-ENL[95][90][96]. W większości gen jest związany z ostrą białaczką mielomonocytową (FAB M4) oraz monoblastyczną i monocytową (FAB M5), a rzadziej z ostrą białaczką szpikową z dojrzewaniem (FAB M2)[94][90]. Geny fuzyjne MLL mogą wywołać AML, jednak mechanizm skutkujący tym następstwem nie jest poznany. Przypuszcza się, że białko fuzyjne MLL może blokować różnicowanie komórek hematopoetycznych oraz zwiększać ich apoptozę[94]. Białko MLL powszechnie ulega ekspresji podczas rozwoju oraz później w wielu tkankach, w tym również komórkach mieloidalnych i limfoidalnych. MLL wiąże się do regionów regulatorowych genów HOX, w tym HOXA9 i HOXC8[97][98]. Ekspresja białek fuzyjnych MLL prowadzi do nadekspresji genów HOXA7, HOXA9 i Meis1, co prawdopodobnie tłumaczy onkogenność tego transkryptu[97]. Nadekspresja HOXA9 i Meis1 są wystarczające dla przemiany białaczkowej szpiku kostnego u myszy[86]. Jednak nadekspresja HOXA9 nie jest wymagana do wywołania białaczki w fuzji MLL-GAS7, gdzie występują niedobory HOXA9[97][99]. Możliwe, że zwiększenie ekspresji innych genów, takich jak HOXA7 lub HOXA10 jest onkogenne[97]. Co ciekawe białka fuzyjne MLL wydają się być onkogenne wyłącznie dla komórek hematopoetycznych[100]. Zaburzenia obejmujące gen MLL generalnie są niekorzystnym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na chemioterapię[90][101][102][103][104], choć istnieją doniesienia, że niektóre specyficzne rearanżacje należą do korzystnych lub pośrednich czynników rokowniczych odpowiedzi na leczenie i tym samym na rokowanie[90][105][106][107][108]. Translokacja t(1;22) i mutacje GATA-1[edytuj | edytuj kod] Ostra białaczka megakarioblastyczna jest częstsza u dzieci niż u dorosłych. U chorych z zespołem Downa jest związana mutacja GATA-1, a u niemowląt pojawia się translokacja t(1;22)(q13;p13), która prowadzi do powstania białka fuzyjnego OTT-MAL. MAL jest kofaktorem SRF (serum response factor), który posiada silną zdolność aktywacji transkrypcji. Połączenie z genem OTT prowadzi do rozregulowania jego funkcji. OTT jest związany z czynnikiem transkrypcyjnym SHARP, który oddziałuje na szlak Notch/RBP-Jκ. Ekspresja OTT-MAL dereguluje ten szlak, co powoduje deregulację megakariopoezy[109]. Delecje i zaburzenia liczbowe[edytuj | edytuj kod] Podczas podziałów komórki w wyniku błędów segregacji może dochodzić do utraty lub zyskania dodatkowych chromosomów w komórkach potomnych. Utrata części lub całego chromosomu należy do najczęstszych aberracji spotykanych w ostrej białaczce szpikowej. Delecje są często osiągane w wyniku niezrównoważonych translokacji i utraty części materiału genetycznego. Zmiany zwykle prowadzą do utraty lub unieczynnienia jednego allelu genów supresorowych, ważnych do ochrony komórki przed procesem nowotworzenia. Prawdopodobnie drugi zostaje wyłączony w wyniku kolejnych mutacji lub zmian epigenetycznych[110][111]. Większość delecji wiąże się z dobrym rokowaniem, choć te złożone wiążą się z agresywnym przebiegiem choroby[112][113]. Do najczęstszych delecji w AML należy del 5q, del 7q i del 20q[114]. Delecja 5q jest dość zróżnicowanym zespołem o wspólnym fenotypie klinicznym. Utrata tej części chromosomu występuje również w zespołach mielodysplastycznych (MDS), w którym dochodzi do ciężkiej niedokrwistości i szybkiej progresji do ostrej białaczki szpikowej. Na długim ramieniu chromosomu 5 występuje kilka genów ważnych dla hematopoezy, w tym genów czynników krwiotwórczych i ich receptorów. Obecnie utrata 9 genów supresorowych zlokalizowanych na tym chromosomie jest podejrzewana o role w powstawaniu ostrej białaczki szpikowej. Są to SSBP2, RIL, APC, SMAD5, EGRI, CTNNA, RPS14, SPARC i NPM[115]. Częściowa lub całkowita delecja 7q wywołuje różne choroby rozrostowe, szczególnie zespoły mielodysplastyczne i ostrą białaczkę szpikową, a delecja jest obserwowana w różnych guzach litych[116][117]. Prawdopodobnie krytycznym miejscem jest utrata 7q22 oraz 7q32-q35, jednak nie udało się zidentyfikować żadnego genu odpowiedzialnego za chorobę[118][119][120][121]. Najczęstszą trisomią spotykaną w AML jest trisomia 8, która pojawia się w 10-15% przypadków ostrej białaczki szpikowej[122]. Trisomia 8 występuje również w MDS oraz kilku guzach litych[123]. Dodatkowa kopia chromosomu 8 prawdopodobnie nie tylko wpływa na ekspresję genów zlokalizowanych w tym chromosomie, ale również globalnie na ekspresję wielu innych genów w innych lokalizacjach[124][125]. Dochodzi między innymi do zmniejszonej ekspresji genów odpowiedzialnych za apoptozę[53]. Mutacja jest związana ze złym rokowaniem[53]. Mutacje chromosomalne związane z koaktywatorami translacyjnymi[edytuj | edytuj kod] Opisano kilka mutacji związanych z białkami o funkcji koaktywatora transkrypcji. Należą do nich fuzje MLL/CBP i MOZ/CBP, które dotyczą koaktywatora transkrypcyjnego CBP (CREB binding protein), oraz MLL/p300 i MOZ/TIF2, które obejmują koaktywator p300 i TIF2. TIF2 pełni funkcje rekrutującą CBP, a zatem aktywacja p300 i CBP jest wspólnym elementem obu grup białek fuzyjnych[126]. Cele transkrypcyjne tych białek i ich właściwości nie są jasne. Zmutowane białka powodują zaburzenie różnicowania oraz nieprawidłową proliferację i żywotność komórek[127]. Zmiany epigenetyczne[edytuj | edytuj kod] Ekspresja genów nie zależy wyłącznie od samego kodu genetycznego zapisanego w sekwencji nukleotydowej w DNA. Zmiany epigenetyczne to dziedziczne modyfikacje regulacji ekspresji genów, która nie zależy od zmian w sekwencji DNA. Obejmują one zmiany metylacji DNA i modyfikację histonów wpływając na zmiany struktury chromatyny i regulację ekspresji. Zmiany regulacji tych procesów prowadzą do deregulacji struktury chromatyny i zaburzenia ekspresji genów[128]. Zmiany epigenetyczne współdziałają ze zmianami cytogenetycznymi i mają istotny wpływ na patogenezę ostrej białaczki szpikowej[128][129]. Wskazuje się na nieprawidłowy profil metylacji DNA u chorych z AML. Występuje obniżony poziom 5-metylocytozyny (5-mc) z jednoczesną hipermetylacją regionów promotorowych, w szczególności wysp CpG. Skutkuje to wyciszeniem antyonkogenów[128]. Mutacje IDH1 i IDH2[edytuj | edytuj kod] Mutacje IDH1 i IDH2 są obecne w 5-30% przypadków ostrej białaczki szpikowej. Geny IDH1 i IDH2 kodują dehydrogenazy izocytrynianu 1 i 2 – enzymy zaangażowane w reakcje cyklu Krebsa. IDH1 katalizuje dekarboksylacje izocytrynianu do α-ketoglutaranu (α-KG) i produkcji NADP+[130]. Z kolei IDH2 katalizuje podobną reakcję w mitochondriach[128]. Zmutowany gen IDH1/2 powoduje katalizuje przemianę α-ketoglutaranu (α-KG) do 2-hydroksyglutaranu (2-HG), który w warunkach prawidłowych występuje w komórkach w bardzo małych ilościach, a w wyniku mutacji jest nadmiernie wytwarzany. Zmieniony poziom α-KG hamuje aktywność enzymów wykorzystujących go jako substrat, które jednocześnie są hamowane kompetytywne przez 2-HG. Hamuje to demetylazy histonów JHDM (Jumonij family of histone demethylases), co ostatecznie prowadzi do hipermetylacji reszt histonowych[131][128][132]. 2-HG wpływa na hydroksylazę prolinową, która reguluje czynnik transkrypcyjny HIF-1α, który bierze udział w patogenezie wielu nowotworów[133]. Mutacje TET2[edytuj | edytuj kod] TET2 należy do rodziny białek TET, które katalizuje reakcję oksydacji 5-metylocytozyny (5-mc) do 5-hydroksymetylocytozyny (5-hmc) w łańcuchu DNA. Proces prawdopodobnie bierze udział w regulacji ekspresji genów. 5-hmc blokuje metylację DNA poprzez blokowanie wiązania białek MDB (methyl-DNA binding proteins) do zmetylowanego DNA i zapobiega wyciszaniu transkrypcji[128][134]. Jednocześnie konwersja 5-mc do 5-hmc prowadzi do biernej demetylacji DNA[135][128]. Mutacje TET2 prowadzą do obniżenia aktywności tego enzymu i spadku stężenia 5-hmc[136]. W badaniach na myszach wykazano, że wyłączenie genu TET2 powoduje zahamowanie różnicowania komórek prekursorowych[136][132]. Niektóre badania sugerują, że zaburzenie procesu metylacji może być związane z mutacjami IDH1/2, ponieważ TET2 jako enzym zależny od α-KG jest hamowany przez 2-HG, którego podwyższony poziom jest obserwowany przy mutacjach IDH1/2. Prawdopodobnie obie mutacje współdziałają ze sobą w procesie nowotworzenia[131][137][128]. Mutacje DNMT3A[edytuj | edytuj kod] DNMT3A jest metylotransferazą DNA odpowiedzialną za dodawanie grupy metylowej do reszt cytozyny dinukleotydów wysp CpG łańcucha DNA. Zwiększona metylacja wysp CpG wiąże się ze spadkiem ekspresji genów. Mimo, że generalnie genom komórek nowotworowych jest hipometylowany, to hipermetylacja w obrębie promotorów wielu genów supresorowych jest powszechna w wielu typach nowotworów[138][139]. Mutacje DNMT3A najczęściej powodują skrócenie białka oraz spadek zdolności do wiązania DNA, a w konsekwencji spadek zdolności katalitycznych metylotransferazy[128]. Funkcja i następstwa mutacji DNMT3A nie zostały w pełni wyjaśnione[140]. Niektóre badania sugerują brak istotnych różnic w ekspresji różnych genów, mimo różnic w nasileniu metylacji różnych regionów DNA[138]. Inne wskazują, że mutacja prowadzi do zwiększonej ekspresji genów HOX[141]. Zaobserwowano niższy poziom metylacji genów HOX[142][140]. Mutacja DNMT3A występuje u 18-22% chorych na ostrą białaczkę szpikową[143][138][144][145][146][147] i należy do niekorzystnych czynników ryzyka[132][138][148]. Mutacje ASXL1[edytuj | edytuj kod] Mutacje genu ASML1 występują w 6-20% przypadków ostrej białaczki szpikowej i są związane z niekorzystnym rokowaniem. Częstość mutacji wyraźnie wzrasta wraz z wiekiem chorych na białaczkę i u chorych powyżej 60 roku życia występują one 4-5-krotnie częściej niż u chorych w wieku 16-60 lat. Biologiczna rola ASXL1 pozostaje mało poznana[128]. Prawdopodobnie wraz z białkiem BAP1 tworzy kompleks usuwający ubikwitynę z histonu H2A[149][132]. Prawdopodobnie ASXL1 oddziałuje z innymi białkami odpowiedzialnymi za metylację H3K27 hamując transkrypcję[150]. Mutacje EZH2[edytuj | edytuj kod] EZH2 wraz z białkami SUZ12 i EED współtworzą kompleks PRC2 (grupa białek Polycomb – PcG), który poprzez potrójną metylację histonu H3 prowadzi do wyciszania genów[128]. Nadekspresja EZH2 występuje w wielu zaawansowanych nowotworach i została również zidentyfikowana w ostrej białaczce szpikowej[128]. Mutacje punktowe[edytuj | edytuj kod] Mutacje punktowe obejmujące pojedyncze geny odgrywają istotną rolę w patogenezie białaczek. Część z tych mutacji pozostaje wciąż nieopisana[151]. Białka RAS[edytuj | edytuj kod] Białka RAS należą do protoonkogenów, a ich aktywacja do onkogenu jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych obserwowanych w nowotworach u ludzi. W ostrej białaczce szpikowej może występować od 10 do 20% wszystkich przypadków tej choroby[152]. Mutacja wiąże się z gorszym rokowaniem[151]. Nadrodzina genów RAS koduje białka błonowe wiążące GTP, które regulują przekazanie sygnału po przyłączeniu ligandu[153]. Regulują wiele procesów komórkowych, w tym różnicowanie, apoptozę, organizacje cytoszkieletu i transport jonowy[154][155]. Mutacje genów RAS powodują zwiększoną oporność na apoptozę i działanie proproliferacyjne[156]. Choć mutacje RAS występują dość często w ostrej białaczce szpikowej, to ich rola w patogenezie choroby pozostaje nieustalona. Onkogen RAS prowadzi do stałej stymulacji, która jest niezależna od zewnętrznych bodźców[152]. Część badań wskazuje, że mutacja powstaje na wczesnym etapie karcynogenezy, a inne, że następuje ona w etapie progresji[157]. Mutacja RAS jest potencjalnym miejscem działania leków celowanych[151]. Mutacje aktywujące kinazę tyrozynową[edytuj | edytuj kod] Kinaza tyrozynowa jest kinazą białkową, która reguluje wiele procesów komórkowych. Aktywująca mutacja kinazy tyrozynowej stanowi kluczowy element patogenezy przewlekłej białaczki szpikowej, gdzie w wyniku translokacji chromosomalnej powstaje białko fuzyjne BCL/Abl o aktywności kinazy tyrozynowej[151]. Mutacje punktowe aktywujące kinazy tyrozynowe są częste w ostrej białaczce szpikowej. Mutacje powodują trwałą aktywność bez obecności ligandu. Do najczęstszych należy FLT3 i c-KIT, przy czym mutacja FLT3 występuje aż w 30% przypadków ostrej białaczki szpikowej[151]. Fizjologicznie FLT3 po związaniu ligandu ulega dimeryzacji i zmianom konformacyjnym, następnie aktywuje kinazę tyrozynową i przekazuje sygnał na kolejne mediatory, w których biorą udział między innymi kinaza PI3, AKT, kinaza MAP i STAT5[158][159]. Ekspresja FLT3 prawidłowo występuje głównie w początkowym stadium hematopoezy w komórkach CD34+. Eksperymentalnie brak FLT3 powoduje znaczne upośledzenie hematopoezy[158]. W ostrej białaczce szpikowej wewnętrzna tandemowa duplikacja (internal tandem duplication, ITD) lub mutacja aktywująca receptora FLT3 powoduje, że nie jest on związany wyłącznie z komórkami CD34+, w niektórych komórkach może występować nadekspresja lub mutacja aktywująca białko FLT3[159]. Wykazano, że mutacje w genie FTL3 wpływają negatywnie na przeżycie całkowite chorych[160][161][162][163]. Nukleofosmina[edytuj | edytuj kod] Nukleofosmina (NPM) jest fosfoproteiną występującą głównie w jąderku biorącą udział w licznych procesach komórkowych. Bierze udział w transkrypcyjnej modyfikacji rRNA, składaniu rybosomów, stymulując tym samym wzrost i proliferację komórki. NPM wiąże kwasy nukleinowe, przetwarza pre-RNA i pełni rolę białka opiekuńczego. NPM oddziałuje z antyonkogenami, w tym z p53 i ARF[164]. Białko może modulować aktywność p53, gdy czynniki uszkadzające powodują przemieszczenie NPN do cytoplazmy i aktywację p53[165][164]. Również chroni ARF przed degradacją[166]. Białko wpływa na stabilność genomu poprzez wpływ na naprawę DNA oraz reguluje duplikację centrosomów podczas podziału[167][164]. Mutacja NPM1 wydaje się być swoista dla ostrej białaczki szpikowej i tylko sporadycznie opisuje się ją w chłoniakach i zespołach mielodysplastycznych[164]. Jest obserwowana od 25 do 30% przypadków AML u dorosłych[168]. Mutacje genu NPM skutkują nieprawidłową cytoplazmatyczną lokalizacją białka. W efekcie dochodzi do zakłócania różnych sygnałów komórkowych poprzez oddziaływanie zmutowanego białka NPM z innymi białkami i utratę funkcji prawidłowych form NPM w wyniku związania niezmutowanej formy ze zmutowaną i wspólny transport do cytoplazmy[164]. Niektóre badania wskazują, że zmutowana NPM wpływa na zwiększenia poziomu protoonkogenu c-MYC[169]. Zmutowany NPM upośledza zdolność ARF do stabilizowania p53[166]. Cytoplazmatyczny NPM blokuje aktywne kaspazy 6 i 8, co nasila przeżycie komórek białaczkowych[170]. Istnieją dowody sugerujące, że mutacja NPM może być jedną z pierwotnych mutacji prowadzących do kolejnych wtórnych mutacji, co wskazuje na jej kluczową rolę w patogenezie ostrej białaczki szpikowej[164]. Białaczkowe komórki macierzyste[edytuj | edytuj kod] W prawidłowym szpiku kostnym istnieje niewielka ilość komórek macierzystych, mających zdolność do samoodnawiania się i do nieograniczonej liczby podziałów, które w wyniku różnicowania dają multipotencjalne hematopoetyczne komórki progenitorowe już pozbawione funkcji samoodnowy, ale mogące ulegać dojrzewaniu do zróżnicowanych komórek krwi obwodowej. Przypuszcza się, że istnieje klon komórek macierzystych posiadający zdolność do nieograniczonego namnażania, który daje białaczkowe komórki progenitorowe bez zdolności do samoodnawiania i bez zdolności do dojrzewania w prawidłowe elementy morfotyczne krwi[171]. Badania na myszach, u których przeszczepiono komórki ludzkiej białaczki wskazują na istnienie populacji komórek zdolnych do samoodnowy, o podobnym immunofenotypie do prawidłowych komórek macierzyst

Odpowiedz Cytuj
Elka jakies zastraszone ŚCIER 01-01-16 13:54

Nic na to nie poradzę! Wybaczcie Poecie Lecz ja się zakochałem w tej oto kobiecie! Kocham małe oczęta, w tłuszczu zatopione! Czółko niskie, dziewicze, myślą nieskażone. Kocham krótkie nóżęta, które jak dwa słupy Z trudem ciężar dźwigają wielkiej, tłustej i ogromnej dupy Kocham wielkie piersiątka co wiszą jak dzwonki, W które ksiądz dzwonił pałą niemałą Te podwójne podbródki, tę talię biedronki. Lecz przecież ma wybranka, prócz tłustego brzucha, Winna mieć wiele zalet umysłu i ducha Które chciałem opiewać! Lecz tu przyszła bieda! Bo wierszyka o niczym napisać się nie da...

Odpowiedz Cytuj
Wzystkiego dobrego 01-01-16 19:53

Leczenie wspomagające[edytuj | edytuj kod] Koncentrat krwinek płytkowych Koncentrat krwinek czerwonych W leczenie ostrej białaczki szpikowej istotne jest leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające, choć nie może wyleczyć białaczki, to często poprawia przeżywalność chorych, zapobiega ostrym powikłaniom choroby i poprawia jakość życia chorych. Preparaty krwiopochodne Leczenie małopłytkowości w przebiegu ostrej białaczki szpikowej za pomocą koncentratu krwinek płytkowych (KPP) stosuje się wyłącznie w przypadku krwotoku[267]. Profilaktycznie podaje się koncentrat krwinek płytkowych przy ilości płytek poniżej 10 000 tys./mm3[2]. W przypadku niedokrwistości ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl podaje się koncentrat krwinek czerwonych. Nie ma dowodów na skuteczność podawania koncentratu granulocytarnego[2]. Podaje się preparaty ubogoleukocytarne, aby zapobiec alloimmunizacji i transmisji zakażenia cytomegalowirusem, który jest potencjalnie groźny dla chorych z upośledzoną odpornością bez przebytego zakażenia. Napromieniowane preparaty mogą zapobiec TA-GVHD. Nie wypracowano konsensusu w sprawie momentu włączenia napromieniowanych preparatów krwiopochodnych, zwykle stosuje się je od momentu kondycjonowania do 6 miesięcy po allogenicznym przeszczepie szpiku, a także 7 dni przed kolekcją komórek macierzystych i 3 miesiące po allogenicznym przeszczepie[2]. Czynniki wzrostu Liczne badania wykazały, że czynniki wzrostu (GM-CSF i G-CSF) przyspieszają regenerację ilości neutrofili od 2 do 5 dni i mogą zmniejszać zapotrzebowanie na antybiotyki, czas trwania gorączki neutropenicznej[268][269][270][271][272][273][274][275] bez negatywnego wpływu na regenerację ilości płytek krwi[276][277][2] i stymulacji namnażania komórek białaczkowych[278][2]. Jednak czynniki wzrostu nie przekładają się na poprawę przeżycia całkowitego. Czynniki wzrostu należy rozważyć w przypadku ciężkich zakażeń przy jednoczesnej neutropenii[2]. Profilaktyka zakażeń Choroby infekcyjne są przyczyną znacznej śmiertelności u chorych z neutopenią. Istotna jest profilaktyka zakażeń, w tym poprzez profilaktyczne stosowanie chemioprofilaktyki przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej. W prewencji stosuje fluorochinolony (ciprofloksacynę, lewofloksacynę)[279], jednak wybór antybiotyku jest również uwarunkowany profilem występujących patogenów i opornością na antybiotyki[280]. Wykazano, że profilaktyka antybiotykami zmniejsza śmiertelność u chorych z neutopenią[281]. Stosuje się profilaktykę zakażeń grzybiczych, szczególnie za pomocą leków aktywnych wobec Aspergillus. Do tego celu wykorzystuje się itrakonazol, posakonazol i amfoterycyna B[2]. Profilaktyka przeciwgrzybicza prawdopodobnie zmniejsza śmiertelność chorych z neutopenią[2][280]. Znaczna hiperleukocytoza Znaczna hiperleukocytoza jest definiowana jako ilość leukocytów we krwi powyżej 100 000/μl. Jest ona związana ze znaczną śmiertelnością z powodu powikłań krwotocznych, zespołu lizy guza i powikłań infekcyjnych. Również z powodu leukostazy znaczna hiperlekocytoza wymaga szybkiego leczenia. Zaleca się podawanie hydroksymocznika w dawce 50–60 mg dziennie, tak aby obniżyć liczbę leukocytów do 20 000/μl[2]. Przydatna w obniżeniu nadmiernej leukocytozy może być leukafereza[175]. Jednocześnie należy wdrożyć profilaktykę zespołu lizy guza poprzez odpowiednie nawodnienie i allopurynol[2]. Kryteria remisji[edytuj | edytuj kod] Kryteria remisji[189] Kryterium Remisja całkowita (CR) Remisja częściowa (PR) Brak remisji (NR) Stan ogólny pełna sprawność znaczna poprawa brak poprawy Zmiany pozaszpikowe nieobecne zmniejszenie bez poprawy Blasty w szpiku 1000/μl >1000/μl bez istotnej poprawy Trombocyty >100 000/μl >100 000/μl bez istotnej poprawy Erytrocyty niezależność od przetoczeń KKCz Czynniki prognostyczne i stratyfikacja ryzyka[edytuj | edytuj kod] Rokowanie chorego zależy od stanu jego zdrowia i czynników ryzyka związanych z chorobą Czynniki ryzyka związane z chorym[edytuj | edytuj kod] Starszy wiek jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym związanym z chorym. Chorzy w podeszłym wieku osiągają gorsze wyniki leczenia niezależnie od innych czynników ryzyka[282][237]. Sam wiek nie jest jednak powodem do dyskwalifikacji z leczenia, a także nie jest najważniejszym czynnikiem ryzyka śmiertelności związanej z leczeniem oraz oporności na leczenie[2]. Kluczowe jest wydzielenie grupy chorych, którzy osiągną korzyści z intensywnej chemioterapii[283]. Bardzo istotne są choroby współistniejące i stan ogólny chorego[2]. Czynniki ryzyka związane z chorobą[edytuj | edytuj kod] Czynniki ryzyka związane z chorobą obejmują ilość krwinek białych, wcześniejszy zespół mielodysplastyczny, wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, ale przede wszystkim zależą od zmian cytogenetycznych i molekularnych[2]. Kariotyp komórek nowotworowych jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na leczenie[284]. Wytyczne European LeukemiaNet wyróżniają 4 grupy ryzyka cytogenetycznego w zależności od rokowania: korzystne, pośrednie I, pośrednie II i niekorzystne[2]. Klasyfikacja cytogenetyczno-molekularna według European LeukemiaNet[2][35] Grupa ryzyka Zaburzenia genetyczne Korzystne t(8;21)(q22;q22) – RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22) – CBFB-MYH11 mutacja NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp) mutacja CEBPA (prawidłowy kariotyp) Pośrednie I Mutacja NPM1 and FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp) wtNPM1 i FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp) wtNPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy kariotyp) Pośrednie II t(9;11)(p22;q23) – MLLT3-MLL nieprawidłowości cytogenetyczne niesklasyfikowane jako korzystne lub niekorzystne Niekorzystne inv(3)(q21q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2) – RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34) – DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23) – MLL rearanżacje −5 lub del(5q) −7; abnl(17p) złożony kariotyp Rokowanie[edytuj | edytuj kod] Największe szanse mają chorzy z korzystnymi zmianami cytogenetycznymi, bez istotnych chorób współistniejących w wieku

Odpowiedz Cytuj
KRETYNKO -to dla CIEBIE i o TO 02-01-16 0:12

Nic na to nie poradzę! Wybaczcie Poecie Lecz ja się zakochałem w tej oto kobiecie! Kocham małe oczęta, w tłuszczu zatopione! Czółko niskie, dziewicze, myślą nieskażone. Kocham krótkie nóżęta, które jak dwa słupy Z trudem ciężar dźwigają wielkiej, tłustej i ogromnej dupy Kocham wielkie piersiątka co wiszą jak dzwonki, W które ksiądz dzwonił pałą niemałą Te podwójne podbródki, tę talię biedronki. Lecz przecież ma wybranka, prócz tłustego brzucha, Winna mieć wiele zalet umysłu i ducha Które chciałem opiewać! Lecz tu przyszła bieda! Bo wierszyka o niczym napisać się nie da... ZERO jak ten cały motłoch do którego się wdzięczysz ...

Odpowiedz Cytuj
Doktor hause 08-01-16 14:55

Kobieta leczona docetakselem z powodu raka piersi Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem celowanym ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy pomiędzy dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie. Choć stosowane leki różnią się budową i mechanizmem działania, to wszystkie cytostatyki są skierowane przeciw szybko dzielącym się komórkom, jakimi są komórki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie mają jednak ściśle wybiórczego charakteru, choć ich najintensywniejsze działanie jest obserwowane w nienormalnie szybko dzielących się komórkach nowotworowych: wpływają one również na inne szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najczęstszymi działaniami niepożądanymi chemioterapii: zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynności szpiku (powodującym spadek ilości erytrocytów, leukocytów i trombocytów). Główną przeszkodą w uzyskaniu klinicznej skuteczności są efekty toksyczne w prawidłowych tkankach oraz rozwój oporności guza na podawane leki. Obecnie wiele chorób nowotworowych jest uleczalnych za pomocą chemioterapii samodzielnej lub połączonej z innymi metodami leczenia. Część z tych chorób, szczególnie choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i nowotwory wieku dziecięcego, również jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w której nie przewiduje się całkowitego wyleczenia, celem chemioterapii może być samo wydłużenie przeżycia mające szczególne znaczenie dla chorych w starszym wieku lub chorych z licznymi chorobami współistniejącymi. Ważnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, które pozwala zmniejszyć uciążliwość choroby i poprawić komfort życia. Spis treści [ukryj] 1 Historia 2 Cytostatyki 2.1 Leki alkilujące 2.2 Antymetabolity 2.2.1 Antagonisty kwasu foliowego 2.2.2 Analogi zasad purynowych 2.2.3 Analogi zasad pirymidynowych 2.3 Inhibitory mitozy 2.3.1 Alkaloidy barwinka różyczkowego 2.3.2 Taksany 2.4 Antybiotyki cytostatyczne 2.4.1 Antracykliny 2.4.2 Aktynomycyny 2.4.3 Mitoksantron 2.4.4 Bleomycyna 2.4.5 Mitomycyna 2.5 Inhibitory topoizomerazy 3 Mechanizm działania 4 Strategie lecznicze 5 Schematy lecznicze 6 Dawkowanie 7 Droga podania 7.1 Droga doustna 7.2 Droga dożylna 7.3 Droga dotętnicza 7.4 Izolowana perfuzja i infuzja 7.5 Chemioterapia dootrzewnowa 7.6 Droga dokanałowa 7.7 Leczenie miejscowe 8 Oporność 8.1 Oporność kinetyczna 8.2 Oporność biochemiczna 8.3 Oporność farmakologiczna 9 Działania niepożądane 9.1 Mielosupresja i immunosupresja 9.2 Niedokrwistość 9.3 Neutropeniczne zapalenie jelit 9.4 Uszkodzenie przewodu pokarmowego 9.5 Nudności i wymioty 9.6 Powikłania sercowo-naczyniowe 9.7 Hepatotoksyczność 9.8 Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapią 9.9 Nefrotoksyczność 9.10 Uszkodzenie płuc 9.11 Powikłania wynaczynienia cytostatyku 9.12 Zespół przewlekłego zmęczenia 9.13 Wypadanie włosów 9.14 Zespół lizy guza 9.15 Wtórne nowotwory 9.16 Bezpłodność 9.16.1 Toksyczność u mężczyzn 9.16.2 Toksyczność u kobiet 9.17 Teratogenność i mutagenność 9.17.1 Teratogenność i mutagenność w ciąży 9.17.2 Teratogenność i mutagenność po zakończonym leczeniu cytostatykami 9.18 Zaburzenia poznawcze 10 Skuteczność 11 Narażenie zawodowe na leki przeciwnowotworowe 12 Uwagi 13 Przypisy 14 Bibliografia Historia[edytuj | edytuj kod] Sidney Farber, uważany za ojca nowoczesnej chemioterapii Początki programu badań nad chemioterapią, około 1950 roku Początek leczenia nowotworów za pomocą substancji chemicznych datuje się na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadził salwarsan – pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapoczątkowało to nową metodę leczenia chorób – chemioterapię[1][2]. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe były leczone wyłącznie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, metody te dominowały aż do lat 60. XX wieku[1]. Odkrycie pierwszych skutecznych leków przeciwnowotworowych jest związane z gazem musztardowym, który podczas I wojny światowej był stosowany jako bojowy środek trujący. Wówczas lekarze wojskowi zauważyli, że ofiary stosowania tego gazu często umierały w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego[3][4]. Przełomem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi był niemiecki nalot na włoski port Bari, w wyniku którego doszło do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stanów Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset osób. Stwierdzono, że u ofiar szpik kostny oraz węzły chłonne były znacznie uboższe w limfocyty. W związku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym chłoniakiem, który w wyniku eksperymentalnego leczenia uległ regresji. Torakochirug Gustaf Lindskog przekonał ich do wykonania próby na chorym chłoniakiem nieziarniczym powodującym niedrożność dróg oddechowych. Poprawa, choć tymczasowa, była znakomita. Mimo że wstępne badania przeprowadzono jeszcze w 1943 roku, to ich wyników nie ujawniono do 1946 roku[1][5][6][7]. Kolejnym ważnym wydarzeniem było odkrycie antagonistów kwasu foliowego. Zauważono, że brak kwasu foliowego może powodować obraz podobny do działania iperytu azotowego, a jednocześnie wówczas błędnie uważano, że kwas foliowy może stymulować proliferację klonów ostrej białaczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracował antagonistę kwasu foliowego aminopterynę oraz metotreksat (amethopterin). Następnie w 1948 roku Farber przetestował antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, uzyskując remisje[1][8][9]. Wykazał tym samym, że jest możliwe farmakologiczne leczenie nowotworów. W 1951 roku metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi[10], choć pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guzów litych był 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkrył, że niektóre komórki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystują uracyl w swoim metabolizmie i zablokował ten szlak metaboliczny poprzez „fałszywy” substrat: fluorouracyl[1][11]. W 1951 wprowadzono pierwsze tiopuryny: tioguaninę i merkaptopurynę[1][12]. W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomocą metotreksatu uzyskali pierwsze całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosmówki[13]. W 1960 do obrotu wszedł pierwszy alkaloid barwinka różyczkowego – winblastyna – a w 1963 winkrystyna[14]. Mimo coraz nowszych leków tylko niewielki odsetek pacjentów osiągał krótkotrwałe remisje, co było związane z szybkim rozwojem oporności komórek nowotworowych na stosowane leki. W 1962[15] Freireich zaproponował połączenie czterech leków w pełnych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowało dłuższymi i częstszymi remisjami[1][16]. W 1965 roku przypadkowo odkryto, że elektroliza platynowymi elektrodami spowodowała powstanie rozpuszczalnego związku platyny, który hamował podział bakterii. Zaowocowało to opracowaniem cisplatyny[17]. Na początku lat 70. zaczęto stosować uzupełniającą (adiuwantową) chemioterapię, a w połowie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane[1]. Cytostatyki[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Leki cytostatyczne. Leki alkilujące[edytuj | edytuj kod] Wiązania sieciujące w efekcie działania pochodnych nitrozomocznika Historycznie jest to najstarsza grupa leków przeciwnowotworowych. Cechują się zdolnością do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do białek, RNA i DNA. Zdolność do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej narażona na wytwarzanie wiązania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego[18]. Uszkodzona nić może ulec złamaniu podczas mitozy lub próby naprawy prowadząc do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki)[19]. Środki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupą aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami powodując uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie[19]. Działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w szybko dzielących się komórkach[20][18]. Do grupy należą pochodne iperytu azotowego (pierwszy i już praktycznie niestosowany związek chlormetyna, następnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna[21][22]. Antymetabolity[edytuj | edytuj kod] Jest to kilka grup leków, której cechą wspólną jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawidłowego DNA, które nie może ulegać replikacji[23]. Jest to grupa, której działanie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Antagonisty kwasu foliowego[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Antagonisty kwasu foliowego. Preparat metotreksatu (jednego z najstarszych i najszerzej stosowanych leków cytostatycznych) z wczesnych lat pięćdziesiątych Jest to grupa leków blokująca enzym reduktazę dihyrofolianową mający kluczowe znaczenie w przekształcaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy (FH4), który jest niezbędny w procesie syntezy zasad purynowych – składników RNA i DNA. W efekcie niedoborów kwasu foliowego dochodzi do zatrzymania syntezy DNA i podziałów komórki[24]. Najważniejszymi przedstawicielami tej grupy są metotreksat i pemetreksed[23]. Analogi zasad purynowych[edytuj | edytuj kod] Jest to grupa leków, której działanie jest oparte na strukturalnym podobieństwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analogów puryn należy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna[25]. Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), który blokuje reakcje związane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekształca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, która jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotydów purynowych[26]. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie działa tioguanina[27]. Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), który kompetycyjnie hamuje inkorporację prawidłowego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongację podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotydów i w konsekwencji zaburzenie zarówno syntezy, jak i naprawy DNA[28]. Fludarabina ma podobny mechanizm działania, w którym jej metabolit hamuje elongację łańcucha DNA. W odróżnieniu od innych antymetabolitów fludarabina jest aktywna w niedzielących się komórkach, ponieważ prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku jest aktywacja apoptozy[29]. Analogi zasad pirymidynowych[edytuj | edytuj kod] Do analogów zasad pirymidynowych zalicza się fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina)[25]. Fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylanowej, która syntetyzuje monofosforan tymidyny[30]. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zakłóca jego replikację. Gemcytabina blokuje przemianę fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny[31]. Inhibitory mitozy[edytuj | edytuj kod] Alkaloidy barwinka różyczkowego blokują wytwarzanie mikrotubul, a kolei taksany uniemożliwiają ich rozpad. Oba mechanizmy powodują nieprawidłową mitozę Hamowanie podziału komórkowego jest możliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, który jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosomów homologicznych do dwóch przeciwnych biegunów komórki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, których zaburzenie funkcji jest podstawą działania inhibitorów mitozy. Do inhibitorów mitozy zalicza się dwie grupy leków: alkaloidy barwinka różyczkowego oraz taksany. Obie grupy leków działają za pomocą całkowicie odmiennych mechanizmów. Mikrotubule są strukturami dynamicznymi podlegającymi ciągłej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegają tworzeniu się mikrotubul, a taksany uniemożliwiają demontaż mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i pobudzenie procesu apoptozy[32][33]. Są to leki swoiste dla fazy M, blokują podział w fazie G2 lub M[34]. Alkaloidy barwinka różyczkowego[edytuj | edytuj kod] Pierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza się winkrystynę, winblastynę, windezynę, winorelbinę. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują depolimeryzację mikrotubul. Wykazują wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z którą wiążąc się, powodują zmiany konformacyjne prowadzące do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podziałowych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy[35][36]. Taksany[edytuj | edytuj kod] Lek wyizolowano z kory cisa krótkolistnego (Taxus brevifolia). Do grupy należą paklitaksel i docetaksel. Taksany początkowo powodują nasilenie tworzenia mikrotubul, następnie wiążą się z β-tubuliną i poprzez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego. W rezultacie uniemożliwiają wędrówkę chromosomów homologicznych. Dochodzi do zatrzymania mitozy i aktywacji szlaku apoptozy[32][37][38]. Antybiotyki cytostatyczne[edytuj | edytuj kod] Inhibicja topoizomerazy I i topoizomerazy II Pewne substancje pomimo swojego działania bakteriobójczego nie znajdują zastosowania jako antybiotyki ze względu na swoje właściwości cytotoksyczne. Jest to grupa bardzo zróżnicowana pod względem budowy i mechanizmów działania. Do antybiotyków cytostatycznych zalicza się antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna), aktynomycyny (daktynomycyna), bleomycyna, mitomycyna, mitoksantron i amsakryna[39]. Antracykliny[edytuj | edytuj kod] Epirubicyna Antacykliny to antybiotyki wyizolowane z różnych gatunków Streptomyces. Są to leki o bardzo szerokim zastosowaniu w lecznictwie. Wpływają na zablokowanie topoizomerazy II i w efekcie ich działania dochodzi do nieprawidłowego dwuniciowego pęknięcia DNA i jego degradacji. Dodatkowo struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia-redukcji i powstawania wolnych rodników tlenowych, które mogą wywierać efekt przeciwnowotworowy. Działanie antracyklin najsilniej jest wyrażone w fazie S[40]. Aktynomycyny[edytuj | edytuj kod] Daktynomycyna jest cytostatykiem wyizolowany z bakterii Streptomyces. Mechanizm działania leku nie jest w pełni wyjaśniony. Antybiotyk wbudowuje się pomiędzy sąsiednią guaninę i cytozynę, co blokuje topoizomerazę II i prowadzi do dwuniciowego pęknięcia DNA[41]. Drugim mechanizmem może być stabilna interkalacja antybiotyku z DNA uniemożliwiająca jego replikację. Rozważanym mechanizmem jest również wytwarzanie wolnych rodników[42][43]. Mitoksantron[edytuj | edytuj kod] Działanie antybiotyku wynika z interkalacji do DNA oraz blokowania topoizomerazy II. Bleomycyna[edytuj | edytuj kod] Bleomycyna została wyizolowana ze Streptomyces verlicilus. Jest mieszaniną związków polipeptydowych, głównie bleomycyny A2 i B2. W wyniku połączenia się kompleksu bleomycyny z jonem żelazowym dochodzi do wytworzenia wysoce reaktywnych wolnych rodników, a następnie do rozerwania przez nie nici DNA, które jest zainicjowane odszczepieniem zasad pirymidynowych[44][45][46].

Odpowiedz Cytuj




Adres tej witryny: https://baborow.istrefa.com

istrefa gmina Baborów | istrefa powiat Głubczyce | istrefa opolskie | istrefa Polska

Baborów - miasto, gmina miejsko-wiejska, powiat Głubczyce, województwo opolskie - portal lokalny
Kod pocztowy: 48-120


Info

  • Strona nie wymaga rejestracji ani logowania.
  • Każda nowa wypowiedź jest anonsowana na stronie głównej.

Szukaj...


Zgłoś problem...

Zgłoś problem techniczny związany z działaniem portalu.

Zgłoś problem