Oceniajcie i komentujcie

  Zainteresuj tematem więcej osób:


Strona 16 z 17

Why? 29-12-15 1:04

Dlaczego mężczyźni zdradzają? Wiele kobiet na różnym etapie życia, zastanawia się nad tym, dlaczego mężczyźni zdradzają. Znalezienie odpowiedzi na to pytanie, być może pozwoliłoby uniknąć wiele miłosnych problemów. Przeczytaj nasz tekst i sprawdź, jakie są najczęstsze przyczyny zdrady u mężczyzn. Niewiele rzeczy boli równie mocno jak zdrada ze strony ukochanej osoby. Mówi się, że nic nie usprawiedliwia takiego postępowania. Niezależnie od tego, kobiety często chciałyby wiedzieć, dlaczego mężczyźni zdradzają. Oto pięć najczęstszych powodów. Dlaczego mężczyźni zdradzają? Niedojrzałość emocjonalna Stały związek jest czymś, do czego trzeba dojrzeć i być emocjonalnie gotowym. Wierność i stałość w uczuciach to dla niektórych mężczyzn tylko puste słowa, których prawdziwego znaczenia nie potrafią zrozumieć. Konsekwencją jest często skłonność do zdrady. Osoba, która jest z różnych przyczyn niedojrzała emocjonalnie, prawdopodobnie nie będzie potrafiła zbudować z kimś związku. Tacy faceci mają problemy z wiernością, bo sami nie wiedzą dokładnie, czego chcą w życiu. Stan zakochania często mylą z zauroczeniem i erotycznym napięciem. Dlaczego mężczyźni zdradzają? Seksoholizm Przyznają się do niego największe gwiazdy Hollywood, np. David Duchovny. Seksoholizm to poważna choroba, która najczęściej wymaga odpowiedniej terapii. Dotknięty nią mężczyzna rzadko jest w stanie sam sobie poradzić z tym niszczącym nałogiem. Dla seksoholika zbliżenia seksualne są tym, czym papierosy dla palacza: nieustającą potrzebą. Traktowanie seksu jako sposobu na zapełnienie emocjonalnej pustki, wiąże się automatycznie ze skłonnością do zdrady. Seksoholicy nie potrafią zapanować nad swoim popędem i wciąż szukają nowych wrażeń w łóżku. Dlaczego mężczyźni zdradzają? Znudzenie rutyną Jedną z przyczyn zdrady może być obecna w życiu mężczyzny rutyna i poczucie znudzenia życiem czy związkiem. Gdy między partnerami wygasa wzajemna fascynacja, ryzyko niewierności gwałtownie rośnie. Pragnienie odmiany może być motywacją do szukania nowych wrażeń "gdzie indziej", np. w ramionach innej kobiety… Gdy do związku wkrada się rutyna, warto szybko zareagować i przeciwdziałać nudzie. Ignorowanie takiej sytuacji i przyjmowanie poglądu, że "tak wygląda życie", jest bardzo ryzykowne i może prowadzić do rozkładu relacji między partnerami. Ewentualna zdrada tylko przyspieszy nieunikniony koniec. Psychozabawa: Czy umiesz dostosować się w związku? Psychozabawa: Jak uczysz się w związku? Dlaczego mężczyźni zdradzają? "Czego oczy nie widzą, tego sercu nie żal" Uczciwość i umiejętność ponoszenia konsekwencji własnych czynów to cechy, które przypisujemy naszym partnerom niemal "z automatu". Tymczasem okazuje się, że nie każdy mężczyzna potrafi kierować się nimi w codziennym życiu ani, co gorsza, w związku. Niektórzy faceci mają błędne przekonanie, że zdrada jest "dozwolona" pod warunkiem, że osoba zdradzana się o niej nie dowie. Wszystko w myśl powiedzenia: "czego oczy nie widzą, tego sercu nie żal". Wydaje im się, że niewiedza chroni ich partnera przed skrzywdzeniem, ale nie rozumieją, że zadają cierpienie poprzez sam fakt zdrady. Dlaczego mężczyźni zdradzają? Niskie poczucie własnej wartości Innym potencjalnym źródłem męskiej niewierności może być niskie poczucie własnej wartości. Osoby, które mają o sobie złe mniemanie, mogą próbować się dowartościowywać poprzez ciągłe poszukiwanie aprobaty i uznania ze strony innych. W przypadku mężczyzny będącego w związku, może się to wiązać ze zdradą.

Odpowiedz Cytuj
Bitch we got a problem 29-12-15 1:21

For every person I've tried to be There's another tear inside I love you so much, I'm never there I'm always with you, but never cared And you move in a hostile way Like you're recently wounded I reach for your wrist to feel the pulse Your feeling yourself for both of us We got a problem, it's plain to see Which one, which one of you is into me? Which one, which one of me is into you? We're both schisophrenic, I fear Say how many voices you hear Which one, which one of you is into me? Which one, which one of me is into you? We are schisophrenic, don't stop No, not till I fuck this all up All this searching we do inside Is a futile attempt to Is this what we're meant to never know? It's all screwed up, how the river flows And you know that you tried to hide To center yourself, but Was I the beast that sucked into you? A real dark victim inside of you? We got a problem, it's plain to see Bitch we got a problem! Which one, which one of you is into me? Which one, which one of me is into you? We're both schisophrenic, I fear Say how many voices you hear Which one, which one of you is into me? Which one, which one of me is into you? We are schisophrenic, don't stop No, not till I fuck this all up Bitch we got a problem

Odpowiedz Cytuj
Santa can suck your dick 29-12-15 1:29

'Twas the night before Christmas When all through the house Everybody was stoned Even the mouse Man from the whore house And me from jail I just settled down To get a piece of her tail When all of a sudden I heard such a clatter I tripped on my dick And busted my bladder I went downstairs And what did I see? A fat little red fagget Hangin' from a tree He stuffed the stockings With reefers and beer And a big fat hairy dick For the family queer That's the end of my story Funny wasn't it, ya see? She didn't even She didn't see my thing behind ya Leave ya for this private eye I was there to give 'em near to my Zima zima mommy fah I'm gonna say this Hope it don't offend ya Came to the grizma Give 'em a taste of me Give 'em a little excitement to the damn monkey Your monkey can stay with me Ahh, ahh, ahh Chevy took my brain Same old motherfucker, sucked my dick that day He will never zima zima Never, never not that day I'm really sick of all this excitement Yeah, but he thinks he's better than me Uma zooma nooga dunga You can suck my dick all day One, two, three, four Santa can suck my dick all day

Odpowiedz Cytuj
Hemnia 29-12-15 1:33

Azot N1 C3H8NO5P Bi(NO3)3 C51H79NO13 C25H35NO9 NH4VO3 C21H23ClFNO2 NH4ClO4 BrCN C3H7NO2 HONH2·HCl H3NO C7H7NO2 C3H3NO NO C13H9N C18H18ClNS C4H9NO2 C8H5NO2 C5H11NO2 C12H9N C10H9NO2 C13H19NO4S C22H23NO7 C38H69NO13 C6H5NO2 C17H37N C24H51N C8H9NO2 C17H21NO3 CH5N C3H3N NaCN C6H5NH2 C10H17N C6H12NNaO3S C18H25NO C17H23NO C17H21NO C17H23NO C13H21NO3 C17H21NO4 CH3NO3 C17H23NO3 C10H15NO C37H67NO13 C24H21F2NO3 C25H29I2NO3 C26H27NO2 C16H19N C25H25NO C12H18ClN C22H25NO2 C13H19NO C23H21NO C21H22ClNO C20H19FINO C16H23NO C24H22ClNO C23H21NO C26H24FNO C22H25NO C21H23NO2 C26H29NO C20H29NO3 C4H11NO C24H29NO3 C18H37NO2 C6H11NO3S C16H13NO7 C17H17Cl2N C5H9NO3 C4H4BrNO2 C2H5NO C4H9NO2 C9H7N C3H3NS CClN C10H13NO2 C2H7NO3S C19H21NS C45H73NO15 C20H21NO4 C19H21NO3 C7H16NO2 C9H13N C9H13NO3 ClNO C20H19NO6 C8H17NO2 C6H7NO3S C17H23NO3 C18H21NO3 C10H15NO C2H5NO2 C21H23NO5 C34H47NO11 C17H21NO4 C7H7NO2 C7H7NO3 C17H19NO3 HCN KCN C17H18F3NO C9H17NO2 C22H25NO6 C9H11NO2 C3H7NO2 C3H7NO2S C3H7NO3 C9H11NO3 C5H11NO2 C4H7NO4 C5H9NO4 C6H13NO2 C6H13NO2 C5H11NO2S C5H9NO2 C4H9NO3 C5H8NNaO4 C10H17NO5S C47H75NO17 HNO3 C24H31NO4 C10H14NIO2 NH3 C8H11N C5H9NO3 NH4Cl KNO3 AgNO3 Ca(NO3)2 Pb(NO3)2 C11H15NO2 C12H19O2NS KNO2 C11H17NO3 C8H11NO C8H11NO3 C11H15BrNO2 C13H21NO2S C19H16ClNO4 CH3NO2 K2NO7S2 C3H5N C5H11NO2 C6H13NO2 C9H11NO2 C27H29NO11 C27H29NO11 C47H51NO14 C11H19NO9 C27H29NO10 C14H19Cl2NO2 C5H11Cl2N C17H21NO4 C25H37NO4 C16H21NO2 C3H5NO C2H3N C22H37NO2 C15H15NO2S C10H13NO C11H15NO C19H13NO C12H16Cl NO3 C43H68ClNO11 C8H9NO C3H7NO2Se C14H17NO6 C8H13NO2 C9H11NO C5H14NO+ C29H53NO5 C7H5NO3S C22H27NO2 C10H13NO4 C11H26NO2PS CH3NO C9H15NO3S C44H69NO12 C18H13NO3 C4H9NO2S C12H17N C16H21NO3 C11H13NO3 C8H10AsNO5 C8H17NO Hg(NO3)2 NH4AsO2 C16H25NO4 C25H33NO4 C20H25NO NH4MnO4 C8H11NO2 C21H27NO3 C15H11I4NO4 C10H15N C8H7N C4H5N C10H13NO2 C10H14BrNO2 C10H14ClNO2 C10H15N C10H15NO C17H25N C9H13NO C13H16ClNO C15H21NO2 C18H25NO C16H25NO2 C9H17NO5 C5H5N C11H17NO2 C12H19NO2 C12H18FNO2S C10H15NO2 C12H19NO2 C11H16INO2 C11H17NO2 C12H19NO2 C6H5NO2 C9H20NO2 C21H27NO C14H19NO2 C9H13N C17H21N C9H13NO C10H21N Cu(NO3)2 HNO2 C5H11N C29H41NO4 C12H19NO20S3 C19H21NO4 C3H7NO2 C15H12I3NO4 C18H27NO3 C21H23NO3 C2H5NS ClH2N C10H7NO3 C4H9N C22H27NO2 C3H7NO NaNO2 C6H11NO3 C7H4Cl3NO3 C20H21NO2 C2H7NS C4H14NO2PS2 C9H17NO3 Mg(NO3)2 C5H5NO2 C7H5NS NCl3 C19H31NO C18H17NO3 C7H9NO2 C19H21NO C10H21NO4 C6H8ClNS C22H25F2NO4 C5H11NO2 C6H5NO3 C3H9N C28H31NO2 C9H9NO C3H7N C5H9NO4S C12H19NO2 C8H9NO2 Bi5O(OH)9(NO3)4 C10H15NO2 C17H27NO4 C17H27NO4 C8H10NO6P C8H15NO2 C10H9N C53H83NO14 C12H9NS AgCNO C28H27NO4S C15H23NO4 C9H9NO3 C21H25N C2H7NO2 C19H31NO2 C17H19NO3 C9H12FN Ba(NO3)2 C8H15N CH5NO2 C35H47NO10 C10H7Cl2NO NO2 C7H15NO3 C5H9NO3S C21H38ClN C9H12NO5PS CH5NO3 C20H23N C6H9NO6 C15H21NO6 C8H11N [Hg2N]OH·2H2O HOCN C9H9NO3 C2H5NO2 C18H23NO3 C7H9N C2H7N C21H34BrNO3 AlN C3H7NO2 C8H9NO5 C7H7NO3 KSCN C20H27NO11 C23H31NO7 CCl3NO2 C12H9AsClN C18H23NO3 C13H9NO C19H20FNO3 C10H14NO5P C11H9Cl2NO2 C13H10AsN C9H7N CF3NO2 C8H6BrN C7H5N C9H9NO4 C9H11NO4 C5H9NO4 C2H7NO C8H7NO2 C10H24NO3PS BN GaN C19H27NO C6H11NO C19H19NOS C21H21N C14H11Cl2NO2 C7H7NO C8H9NO2 C26H21F6NO5 C2H7N C4H10NO3PS C5H11NO2 C19H17NO7 NI3 C17H17NO2 C18H13NO3 C18H13N1O5/8/11S1/2/3Na1/2/3 C17H27NO2 C4H9NO Mn(NO3)2 C2H3NO5 C21H25N C30H47NO4S C17H19NO4 C12H17NO C24H26FNO4 NH4ClO3 C12H13NO2 C7H5NO4 C2H3NO2 C22H18Cl2FNO3 C13H17NO C4H13NO7P2 C11H26NO2P C23H42NO2Cl C11H14ClN C5H12NO3PS2 C17H27NO3 C5H6ClCrNO3 C5H7NO Fe(NO3)3 C15H21NO C7H9N C26H34FNO5 C30H37NO4 C25H24FNO4 C12H7NO4 C19H18F3NS C26H30NO4S2Br C19H19NS C24H25F4NOS C3H9N C12H19NO4 C27H35NO5 C17H19NO3 C25H25NO C21H23NO2 C20H25NO4 C20H23NO4 C18H21NO2 C24H25NO3 C38H51NO4 C17H19NO4 C17H21NO4 HCNO C17H21NO3 C25H35NO4 C21H25NO3 C19H27NO4 C18H27NO4 C18H23NO3 Al(NO3)3 C8H11NO5S NaNO3 C10H14ClN C9H13NO2 C22H28NO2 C12H15NO3 C11H16ClNO2 C14H21N C16H23N C15H23NS C5H11NO2S C14H11NO5 C10H15NO C4H9NO3 C18H19NO3 C9H13NO2 C17H21NO C20H30NO3Br C30H32Cl3NO C12H7NCl2O2 C10H15NO C9H13N C12H11N C8H17N C10H19NO C4H11N C8H7NO2 C17H23NO2 C22H31NO3 C20H23N C16H15N C10H13NO2 C3H6BrNO4 C22H22F3N UO2(NO3)2 Zn(NO3)2 C15H17NO2 C3H11NO7P2 C18H23NO4 C6H11NO2 C14H10F3NO5 C24H23NO C6H7N C13H17N C13H12BrNO2 C22H29NO5 C16H21NO3 C6H7N C8H11NO4S2 C6H7N C18H31NO4 C9H11NO3 Sr(NO3)2 C12H17NO2 C10H10NS C21H26ClNO C32H39NO4 C32H39NO2 BiNO4 C19H23NO3 C18H21NO3 C18H21NO4 C30H53NO11 C43H53NO14 C14H9ClF3NO2 C23H31Cl2NO3 C7H11NO2 C18H19Cl2NO4 C8H7NO4S C19H21N C5H10NNaS2 C19H21NS C9H17NO7 C11H19NO8 C25H35NO5 C18H18F3NO4 C21H35NO C20H27N C19H20ClNO4 C21H29NO C17H25NO4 C18H29NO3 C22H19Br2NO3 NO3 C7H7NO2 C11H15NO CH4NO5P C9H9N C12H14BrNO2 C17H26ClN C10H7O2N C21H25NO3 C7H7ClNNaO2S C9H5ClINO C28H22Cl2FNO3 C18H19NOS C18H21NO3 C19H23NO3 C26H30Cl2F3NO C9H15NO C7H11NO2 C20H27NO4 C18H29NO3 C15H25NO3 C8H15NO6 C22H23NO4S2 C30H46NO7P C2H3NO C26H27NO9 C12H16F3N C20H18ClNO6 C12H11NO2 C16H16ClNO2S C21H29NO2 C6H7NO C15H23NO C21H18NO4+ C8H20NO6P C16H23NO C4H7NO C9H9NO2 C19H15NO6 C10H12ClNO2 C20H31NO C47H73NO17 C10H9NO3 C17H19NO3 C25H31NO6 H6NB C6H15N C25H43NO18 C19H22BrNO4S2 C12H19NO3 C13H21NO3 C19H21NO3 C6H13NO5 HSCN C12H17NO2 C3H9NO NH4Al(SO4)2 CH3NO2 C16H23NO C4H5NS C7H5O4N Li3N C35H36ClNO3S C16H16ClNO3 C5H11NO4S C21H18ClNO6 C20H23NO4 Hg(NH2)Cl C21H22NO4+ C20H18NO4+ C22H19NO4 C14H19NO5 C13H15NO2 C11H15NO2 C6H13N CHCl2NO C10H14FNO2 C12H19NO2 C20H25NO2 C2H5N C2H3N C7H13N C3H7N CH3NO2 C10H9N C3H3N CH3NO C3H5N C3H5N C22H40BrNO C9H7NO C12H21N C6H8ClN C40H59NO11 C21H23NO6 C27H33NO11 C10H19NO8 C3H7NO C3H7NS C12H11NO3 C12H26NO2PS C4H4KNO4S C11H15NO C19H23NO2S C20H23NS C56H87N016 NH4HS C5H9NO H3NO3S C10H12FNO C18H38FN C16H21NS2 C23H29NO3 C21H29NO C17H25NO2 C23H31NO2 C17H25NO2 C21H29NO C16H23NO2 C24H31NO C20H25NO3 C21H29NO C14H17NS2 C15H19NS2 C23H29NO2 C22H27NO C24H29NO C23H29NO3 C21H31NO4 C15H21NO3 C21H27NO C24H27NO2 C15H21NO C22H29NO2 C16H21NO C20H25NO C16H17NO3 C23H29NO C16H23NO2 C18H25NO C17H23NO C17H25NO2 C18H22BrNO3 C17H19NO4 C18H21NO4 C14H19NO2 C13H17N1O2 C9H15NO3 C9H13NO2 C10H17NO2 C11H17N C12H17NO C15H21N C17H26ClNO C10H15N C13H17NO C8H11N C11H15NO C11H21NO3 C11H13NO C13H21NO3 C13H19NO3 C12H19NO2S C13H21NO2S C14H23NO2S C17H21NO2S C14H23NO2S C13H21NO2 C17H16ClNO C13H21NO3 C14H23NO3 C13H21NO2 C11H15D2NO3 C12H19NS2 C17H19NO C13H17NO3 C10H11NO3 C42H69NO15 C21H23NO C18H18ClNOS C21H23BrFNO2 NaNH4C4H4O6•4H2O C22H23F4NO2 C12H21N1O8S1 C19H19NO4 C16H22ClNO2 C13H18ClNO C14H19NO C22H27NO3 C23H31NO2 C18H25NO2 C17H25NO2 C23H31NO2 C15H21NO2 C15H21NO2 C21H25NO2 C12H11N1O1 C25H37NO4 C26H28ClNO C25H25NO2 C25H25NO C20H27NO3 C4H9NO C18H22ClNO C9H8Cl3NO2S C14H18ClNO C19H33NO2 C2H5NO2 C33H47NO13 C10H9NO3S C4H4ClNO2 C8H11NO3 C13H19NO2 C14H21NO2 C29H35N1O2 C22H29NO2 C14H17NO6 C10H15NO2 C18H15N C12H21N C3H9NO3 C20H41NO3 C18H22ClNO3 C14H13N C17H21NO2 C24H29NO9 C13H21NO2 C8H13NO NH4[Cr(NCS)4(NH3)2] C24H22FNO C26H27NO N2 C12H21N2O3PS CH2N2 H8N2O6S C5H14N2 C12H12N2 C7H14N2O3 C13H20N2O2 (NH4)2CO3 C4H4N2O3 C14H18N2O5 C16H10N2O2 C29H40N2O4 C12H11ClN2O5S FeH8N2O8S2 C5H10N2O3 C12H12N2O3 C2H4N2O6 C4H8N2O3 C10H16N2O3 C25H24N2O2 C11H18N2O3 C17H14BrFN2O2 C11H16N2O3 C18H14ClFN2O3 C9H10N2O C17H12ClF3N2O C20H17ClN2O3 C15H10Cl2N2O C16H12ClFN2O C18H13ClN2O C18H17ClN2O2 C17H14Cl2N2O2 C6H12N2O4S C6H12N2O4 C3H6N2O2 C22H24N2O8 C6H12N2O2 C9H6Cl2N2O3 C11H12N2O C9H14N2O12P2 C4H4N2O2 C65H82N2O18S2 C11H13ClN2 C16H28N2O4 C5H4N2O4 C14H16N2O2 C22H24N2O8 C14H30Cl2N2O4 C11H17N2NaO2S C10H12N2O C14H22N2O3 C10H16N2O3S C20H24N2O2 C21H26N2O3 C22H28N2O N2H4 CH4N2O C10H14N2 C12H14As2N2O2 C6H14N2O2 N2O C17H20N2S C11H12N2O2 C43H74N2O14 C21H22N2O2 C4H8N2O2 C11H14N2O C6H12N2O6 C11H12Cl2N2O5 CH4N2O2 C6H12N2O4S2 C5H11N2O2P H4N2O3 C10H12N2 C12H17N2O4P C16H24N2 C17H26N2O C2HgN2O2 C11H14N2 C13H16N2O2 C14H11ClN2O4S C33H35FN2O5 C5H12N2O2 C27H38N2O4 PtCl2(NH3)2 C6H14N2O2Pt C7H15Cl2N2O2P C4H3FN2O2 C13H18Cl2N2O2 C10H20N2S4 C7H10N2OS C23H25F3N2OS C4H12N2 C12H16N2O C16H10N2Na2O7S2 C20H28N2O5S H2N2O2 C41H76N2O15 (NH4)2S2O8 C17H36GeN2 C15H11ClN2O2 C2N2 C8H12N2 C28H34N2O3 C12H17N2O C12H16N2O C13H18N2O C12H8N2 C3H4N2 C22H26N2O4S C10H5ClN2 CaCN2 C14H16N2 C12H9F3N2O3 C28H14N2O4 C7H9N2O C12H18Cl2N2O C13H16N2O2 C19H22N2 C16H22N2O2 C20H26N2O C13H14N2O C12H16N2 C33H40N2O9 C16H16N2O2 C22H26N2O2 C12H16N2O C12H16N2 C11H15N2O4P C20H26N2O2 C23H26N2O4 C16H24N2 C10H16N2O8 C13H12N2O C5H6N2O2 C4H4N2O2 C4H4N2 C4H6N2O2 C5H6N2O4 C16H13ClN2O C35H60N2O42+ C13H17ClN2O2 C14H22N2O C15H10Cl2N2O2 C16H13ClN2O2 C5H6N2O4 C16H14N2O C17H22N2O C4H10N2 C11H16N2 C11H13F3N2 C15H22N2O C16H18N2O4S C12H12N2O3 C14H14Cl2N2O C30H26N2O13 C12H8N2 (NH4)2SO4 C6H10Cl2N2O C9H10N2O C7H13BrN2O2 C6H11BrN2O2 C15H10BrClN2O C22H25ClN2OS C20H21FN2O C14H22N2O2 C13H14N2 C22H26N2O4 Hg(SCN)2 C9H20N2O2 C8H12N2 C28H30N2O2 C6H10N2O5 C10H14N2O5 C30H27BrN2S2 C12H14Cl2N2 C9H12N2O2 C16H24N2O C14H20N2 C18H14N2Na2O8S2 C12H18N2O4 C8H7ClN2O2S C31H36N2O11 C27H31N2NaO6S2 C16H15ClN2OS C10H12N2 C3H6N2 C21H26N2O3 C3H8N2 C16H13ClN2O2 C18H22N2 C13H10N2O4 C24H26N2O4 C11H14N2S C19H24N2O2 C13H16N2 C17H19ClN2S C11H16N2O2 C14H14N2 C17H20N2S C14H20N2O2 C10H12N2O C16H15ClN2 C16H10Na2O7S2N2 C18H20N2 C20H11N2Na3O10S3 C27H25N2NaO7S2 C24H26N2O13 C37H34N2Na2O9S3 C15H12N2O2 C21H25ClN2O4S C26H25F9N2O4 C10H12N2O3 N2O3 N2O5 C53H72N2O122+ C4H8N2O N2O4 C14H24N2O10 C17H16F6N2O C31H29ClN2O6S2 C16H20N2 C16H19ClN2O C12H20N2O3S C16H24N2O C16H24N2 C10H14N2O4 C38H72N2O12 C18H28N2O4 C29H33ClN2O2 C9H13N2O9P H4N2O2 C10H16O4N2 C17H18N2O6 C8H10N2O3S C6H8N2O8 C17H22N2O3 C20H21FN2O C9H10Cl2N2O C9H11ClN2O C2Cl4N2O4 C6H3Cl3N2O2 C24H16O2N2 C7H6N2 C6H4N2O5 C22H24N2O9 C21H27ClN2O2 C20H24N2 C11H11F3N2O3 C23H36N2O2 C19H32N2O5 C12H10N2 C18H33ClN2O5S C2H8N2 C6H12N2O3 C18H34N2O6S C20H12N2Na2O7S2 CH6N2 C20H24N2O2 C14H22N2O3 C9H6N2O2 C26H28N2 C10H12CaN2Na2O8 C6H10N2O2 C27H36N2O5 C10H14N2O5 CH6N2O2 C5H10N2O7P2 C24H34N2O5 C22H30N2O5S2 C9H16N2 C27H34N2O7 C16H8Br2N2O2 C16H8N2Na2O8S2 C23H32N2O5 C2H2N2O4 C13H14N2 C24H28N2O5 C60H88N2O19 C13H8Cl2N2O4 C6H13N2O2P C28H31N2O3Cl C22H23ClN2O8 C11H8N2O C27H34N2O4S C10H14N2O8Na2 C8H14N2O4Pt C8H6N2 PtCl2(NH3)2 C14H12N2O2 C23H26F4N2OS C12H16N2 C11H14N2 C24H26N2O4 C28H28N2O2 C3H4N2 C10H14N2 C24H24N2O4 C29H40N2O9 C15H16N2O6S2 C20H24N2O5 C19H22N2 C25H32N2O2 C18H28N2O C27H42N2O5S C16H18N2O5S C17H20N2O6S C16H16N2O2 C2H8N2 C2H4N2O2 C18H22N2O5S C10H13ClN2 C13H19BrN2O2 C12H16N2O3 C10H12N2O3 C20H11N2Na3O10S3 C8H14N2O2 C12H19N2O2+ C6H14N2O3 C30H32N2O2 C16H13ClN2O C14H20N2O C14H21N2O4P C7H15Cl2N2O2P C17H18N2 C9H8N2O2 C16H18N2O C22H30N2O2S C23H30N2O C18H22N2 C12H16N2O3 C7H6N2 C11H12N2O3 C15H11ClN2O C16H14N2O2S1 C7H8N2S C6H20N2O12P4153Sm C15H20N2O2 C19H24N2OS C6H12N2 C7H14N2 C16H16N2O3S C31H33F3N2O5S C2H8N2O4 C4H2N2O4 C12H16N2 C18H26N2O2 C16H14N2O4 C22H17Cl N2 C13H22N2 C8H5F3N2OS C21H25ClN2O3 C21H25ClN2O3 C22H23ClN2O2 C19H19ClN2 C13H18Br2N2O C14H20Br2N2 C16H20N2O4S2 C23H30N2O4 CH4N2S C19H24N2 C8H12N2O3 C10H16N2O3S3 C10H24N2O2 C26H26F2N2 C22H16F2N2 C16H11ClN2O3 C22H25ClN2OS C11H16N2O3 C10H16N2O3 C14H20N2O C23H33N2O2 C16H24N2O3S C3H8N2O C22H18N2 C17H26N2O C19H20N2O2 C19H17ClN2O C18H14Cl4N2O C15H12N2O2 C22H25N2OS+ C12H14N2S C6H12F2N2O2 C10H14N2O4 C23H28N2O5S2 C25H30N2O5 C26H32N2O5 C20H26N2O5S C8H8N2O2 C15H26N2 C9H18N2O4 C31H42N2O6 C10H14N2O C10H12N2 C19H23ClN2 C15H21F3N2O2 C37H41N2O6 C2H4N2 C6H16N2 C22H36N2O5S C12H6N2O8SSr2 C14H22N2O3 C20H25ClN2O5 C19H24N2O4 C15H22N2O C12H18N2O3S C18H12N2Na2O6S C5H10N2O2 C2H8N2 [Ag(NH3)2]Cl C14H18N2O2 C4H10N2O2 C16H17ClN2O C19H24N2O3 C6H8N2O2S C37H40N2O6 (NH4)2Cr2O7 C20H28N2O5 C17H18N2O6S C13H14N2O3 C19H22N2O C11H18N2O3 C18H17ClN2O2 C15H12N2O C22H28N2O C15H17ClN2O2 C14H14N2O C16H30N2O3 C21H28N2OS C20H25BiI4N2O2 C9H12N2O6 C7H12N2 CH2N2 CH4N2 (NH4)2HPO4 C7H14N2O4S2 C2H6N2 C2H6N2 C17H22N2O4 C52H66N2O17 C2H4N2 C14H20N2 C13H18N2O C27H60F2N2O3 C9H13BrN2O2 C18H14N2Na2O7S2 C20H12N2Na2O7S2 C23H30N2O C22H28N2O2 C21H28N2O C17H26N2O C20H30N2O3 C23H30N2O2 C13H16N2 C12H16N2 C15H11ClN2O C18H22N2S C13H16N2 C23H32N2O3 Zn(CN)2 C13H12N2O5S C23H25ClN2 C19H38N2O3 C10H14N2O3 C14H18N2O3 C12H18N2O2S C14H20N2O3 C23H30N2O C20H26N2 C16H23BrN2O3 C17H16N2O3 C18H22N2S C17H14Cl2F2N2O3 C21H26N2OS2 C16H24N2O2 C24H26N2O6 C21H28N2OS C22H28N2O2 C23H30N2O2 C22H27FN2O C20H26N2OS C20H28N2O5 C4H6N2 C12H18N2O3 C21H16N2 C8H10N2S C16H12Cl2N2O2 C8Cl2N2O2 C11H8N2O5 C9H15N2O15P3 C6H8N2 C4H6N2 C16H26N2O5S C14H20N2O6S C21H26N2S2 C15H20N2O19P2 N3 C22H23N3O4 NaN3 HN3 C2H5N3O2 C14H10BrN3O C7H8ClN3O4S2 C14H20ClN3O3S C16H16ClN3O3S C6H13N3O3 C21H20BrN3 C13H11N3 C4H10N3O5P CH5N3 C15H15N3O2 C19H18ClN3O3 C21H23ClFN3O C16H13N3O3 C19H23N3 B3N3H6 C15H14FN3O3 C14H14N3NaO3S C10H17N3O6S C12H9N3O4 C6H3N3O6 C13H16N3NaO4S C16H21N3O2 C3H5N3O9 C20H25N3O C7H5N3O6 C25H30N3Cl C20H20N3· HCl C4H5N3O C14H21N3O2S C6H7N3O C12H9O5N3 C9H13N3O5 C5H9Cl2N3O2 C8H15N3O7 C16H19N3O5S C9H11F2N3O4 C23H29N3O C17H19N3O3S C12H19N3O C9H16ClN3O2 C18H19N3O3S C20H39N3NaO10P C12H17N3O4S C12H15N3O2S C19H24N3O Pb(N3)2 C6H3N3O7 C19H23N3O2 C17H18FN3O3 C129H223N3O54 C16H17N3O C6HN3O8Pb C33H57N3O9 C15H23N3O4S C5H13N3 C5H9N3 C6H9N3O2 C4H9N3O2 C16H12FN3O3 C15H10ClN3O3 C15H11N3O3 C18H13ClFN3 C15H13N3O4S C17H19N3O3S C16H14N3F3O2S C16H15N3F2O4S C18H21N3O3S C19H22FN3O3 C23H29N3O2S2 C14H15N3O5 C12H21N3O5S3 C17H27N3O4S C10H7N3S C20H25N3O2 C39H43N3O11S C10H7Cl2N3O C25H35N3O6S C43H51N3O11 C18H21N3O C20H13N3O3 C22H29N3O6S C6H9N3O2 C24H26BrN3O3 C21H29N3O C14H23N3O10 C18H19N3O C31H33N3O6S C13H13N3 C9H9Cl2N3 C16H14ClN3O C16H17N3O5S C18H13N3Na2O8S2 C18H20FN3O4 C17H20N3O3 C6H2N3NaO7 C9H9N3O2S2 C30H53N3O6 C16H18ClN3S C23H27Cl2N3O2 C20H25N3S C8H9N3O4 C37H27N3Na2O9S3 C8H7N3O2 C15H14ClN3O4S C11H18N3O2+ C7H19N3 C19H21N3O C17H19N3 C21H31N3O5 C13H17N3O C31H53N3O49S8 C4H7N3O C6H9N3O3 C16H18N3O4S C17H19N3 C16H16ClN3O3S C22H28FN3O6S C20H27N3O6 C11H17N3O8 C16H20F1N3O4 C12H9N3O C22H23N3O9 C15H33N3O2 C24H28ClN3OS C16H18FN3O3 C29H25N3O5 C16H25N3O C22H19N3O4 C5H5N3O C18H25N3O2 C19H18ClN3O5S C19H17ClFN3O5S C19H17Cl2N3O5S C9H16N3O14P3 C13H21N3O C8H10IN3 C14H13N3O4S2 C12H13N3 C22H29N3O C22H27N3O C15H21N3O C6H12N3PS C21H25N3O2S C22H27N3O3S2 C21H24FN3O4 C14H22ClN3O2 C16H13N3O3 C22H24ClN3O C20H25N3O C22H26F3N3OS C8H7N3O5 C23H28ClN3O5S C15H21N3O3S C27H33N3O6S C18H14ClN3O2S C16H17N3O4S C18H19N3O5S C16H19N3O4S C17H14F3N3O2S C20H33N3O3S C18H26ClN3 C21H26ClN3OS C8H13N3O4S C15H21N3O2 C4H4FN3O C20H12N3O7SNa C22H33N3O6 C20H33N3O4 C14H21N3O3 C22H27N3O2 C7H13N3 C18H21N3O4 C8H14N3O6P C19H19N3O5S C23H27N3O7 C20H24ClN3S C26H29N3O6 U2N3 C31H36ClN3O5S C55H74IN3O21S4 C18H19N3O2 C12H11N3 C3H3N3O3 C15H11N3S C22H25N3O2 C9H13N3O C12H11N3O6S2 C23H23N3O5 C12H21N3O3 C29H37N3O6 C45H57N3O9 C19H21N3S C22H24FN3O2 C24H33N3O3S2 C21H24F3N3S C22H22FN3O2 C18H18ClN3S C28H37N3O3 C25H34FN3O2 C16H18F1N3O1 C15H22FN3O6 C14H15N3 C21H45N3 C6H5N3O C10H11N3O3S C15H13N3 C6H5N3 CH5N3O C10H17N3O5 N4 C29H26ClFN4O4S C33H30N4O2 C43H58N4O12 C20H14N4 C10H26N4 C5H8N4O12 C4H6N4O3S2 C16H20N4O3S C8H12N4 C15H10BrClN4S C26H28Cl2N4O4 C12H14N4O4S2 C13H18N4O3 C16H9N4Na3O9S2 C10H8N4O4 C7H8N4O2 C8H12N4O5 C25H22N4O4 C7H8N4O2 C8H10N4O2 C33H36N4O6 C6H12N4 C5H4N4O C15H18N4O5 C14H18N4O3 C46H58N4O9 C46H56N4O10 C45H54N4O8 C24H26ClFN4O C4H6N4O C13H24N4O3 C21H16ClF3N4O3 C12H12N4O3 C10H11N4Na2O7P C17H20N4S C14H16N4O32+ C14H16N4O3 C2N4O8 C18H14N4O5S C12H17N4OS C17H20N4O6 C5H4N4 C6H14N4O2 C13H22N4O3S C22H21Cl3N4O C32H37N4S+ C5H4N4O3 CN4O8 C17H15BrN4O2 C19H25BN4O4 C24H34N4O5S C17H26N4O C33H34N4O6 C40H38N4O16 C18H12N4S C8H6N4O5 C23H27FN4O2 C10H12N4O5 C19H18N4O2 C10H22N4 C6H6N4O7 C19H22F2N4O3 C16H11ClN4 CH4N4O2 C28H31FN4O C7H10N4O2S C12H19N4O7P2S C22H21N4ICl2O C10H16N4O3 C17H21N4O9P C9H14N4O3 C5H4N4O C16H16N4O8S C17H13ClN4 C14H16N4 C4H6N4O3 C11H16N4O4 C7H8N4O2 C3H6N4O3 C16H10Cl2Na2N4O7S2 C46H62N4O11 C2H2N4O3 C22H24ClFN4O3 C10H12N4O5S C29H38N4O6S C10H18N4O6 C5H4N4S C14H10N4O5 C34H31CuN4Na3O6 C11H12N4O2 C22H28N4O6 C6H6N4O4 Si3N4 C15H14N4O C5H14N4 C12H13ClN4 C5H4N4O2 C18H10N4Na2O6S2 C10H8N4O5 C13H24N4O3S C15H14N4O6S2 C10H14N4O4 C22H32N4O42+ C20H26N4O C33H44N4O6 C18H19ClN4 C18H36N4O11 C15H17FN4O2 C27H18N4Na2O9S2 C23H21F7N4O3 C8H8N4 C28H26N4O3 C22H27FN4O2 C17H12Cl2N4 C27H34N4O C31H32N4O2 C22H28N4O3 C20H23ClN4O2 C18H18N4O2 C5H4N4O2 N4O6 C55H72MgN4O5 C12H14N4O4S C21H32Cl2N4O C21H21ClN4OS C23H27FN4O3 C9H5ClN4 N4O C9H14N4O4 C18H15ClN4 C6H18N4 C17H15ClN4S C20H19ClN4 C22H30N4O2S2

Odpowiedz Cytuj
Lubiem hemniem 29-12-15 1:36

Azot N1 C3H8NO5P Bi(NO3)3 C51H79NO13 C25H35NO9 NH4VO3 C21H23ClFNO2 NH4ClO4 BrCN C3H7NO2 HONH2·HCl H3NO C7H7NO2 C3H3NO NO C13H9N C18H18ClNS C4H9NO2 C8H5NO2 C5H11NO2 C12H9N C10H9NO2 C13H19NO4S C22H23NO7 C38H69NO13 C6H5NO2 C17H37N C24H51N C8H9NO2 C17H21NO3 CH5N C3H3N NaCN C6H5NH2 C10H17N C6H12NNaO3S C18H25NO C17H23NO C17H21NO C17H23NO C13H21NO3 C17H21NO4 CH3NO3 C17H23NO3 C10H15NO C37H67NO13 C24H21F2NO3 C25H29I2NO3 C26H27NO2 C16H19N C25H25NO C12H18ClN C22H25NO2 C13H19NO C23H21NO C21H22ClNO C20H19FINO C16H23NO C24H22ClNO C23H21NO C26H24FNO C22H25NO C21H23NO2 C26H29NO C20H29NO3 C4H11NO C24H29NO3 C18H37NO2 C6H11NO3S C16H13NO7 C17H17Cl2N C5H9NO3 C4H4BrNO2 C2H5NO C4H9NO2 C9H7N C3H3NS CClN C10H13NO2 C2H7NO3S C19H21NS C45H73NO15 C20H21NO4 C19H21NO3 C7H16NO2 C9H13N C9H13NO3 ClNO C20H19NO6 C8H17NO2 C6H7NO3S C17H23NO3 C18H21NO3 C10H15NO C2H5NO2 C21H23NO5 C34H47NO11 C17H21NO4 C7H7NO2 C7H7NO3 C17H19NO3 HCN KCN C17H18F3NO C9H17NO2 C22H25NO6 C9H11NO2 C3H7NO2 C3H7NO2S C3H7NO3 C9H11NO3 C5H11NO2 C4H7NO4 C5H9NO4 C6H13NO2 C6H13NO2 C5H11NO2S C5H9NO2 C4H9NO3 C5H8NNaO4 C10H17NO5S C47H75NO17 HNO3 C24H31NO4 C10H14NIO2 NH3 C8H11N C5H9NO3 NH4Cl KNO3 AgNO3 Ca(NO3)2 Pb(NO3)2 C11H15NO2 C12H19O2NS KNO2 C11H17NO3 C8H11NO C8H11NO3 C11H15BrNO2 C13H21NO2S C19H16ClNO4 CH3NO2 K2NO7S2 C3H5N C5H11NO2 C6H13NO2 C9H11NO2 C27H29NO11 C27H29NO11 C47H51NO14 C11H19NO9 C27H29NO10 C14H19Cl2NO2 C5H11Cl2N C17H21NO4 C25H37NO4 C16H21NO2 C3H5NO C2H3N C22H37NO2 C15H15NO2S C10H13NO C11H15NO C19H13NO C12H16Cl NO3 C43H68ClNO11 C8H9NO C3H7NO2Se C14H17NO6 C8H13NO2 C9H11NO C5H14NO+ C29H53NO5 C7H5NO3S C22H27NO2 C10H13NO4 C11H26NO2PS CH3NO C9H15NO3S C44H69NO12 C18H13NO3 C4H9NO2S C12H17N C16H21NO3 C11H13NO3 C8H10AsNO5 C8H17NO Hg(NO3)2 NH4AsO2 C16H25NO4 C25H33NO4 C20H25NO NH4MnO4 C8H11NO2 C21H27NO3 C15H11I4NO4 C10H15N C8H7N C4H5N C10H13NO2 C10H14BrNO2 C10H14ClNO2 C10H15N C10H15NO C17H25N C9H13NO C13H16ClNO C15H21NO2 C18H25NO C16H25NO2 C9H17NO5 C5H5N C11H17NO2 C12H19NO2 C12H18FNO2S C10H15NO2 C12H19NO2 C11H16INO2 C11H17NO2 C12H19NO2 C6H5NO2 C9H20NO2 C21H27NO C14H19NO2 C9H13N C17H21N C9H13NO C10H21N Cu(NO3)2 HNO2 C5H11N C29H41NO4 C12H19NO20S3 C19H21NO4 C3H7NO2 C15H12I3NO4 C18H27NO3 C21H23NO3 C2H5NS ClH2N C10H7NO3 C4H9N C22H27NO2 C3H7NO NaNO2 C6H11NO3 C7H4Cl3NO3 C20H21NO2 C2H7NS C4H14NO2PS2 C9H17NO3 Mg(NO3)2 C5H5NO2 C7H5NS NCl3 C19H31NO C18H17NO3 C7H9NO2 C19H21NO C10H21NO4 C6H8ClNS C22H25F2NO4 C5H11NO2 C6H5NO3 C3H9N C28H31NO2 C9H9NO C3H7N C5H9NO4S C12H19NO2 C8H9NO2 Bi5O(OH)9(NO3)4 C10H15NO2 C17H27NO4 C17H27NO4 C8H10NO6P C8H15NO2 C10H9N C53H83NO14 C12H9NS AgCNO C28H27NO4S C15H23NO4 C9H9NO3 C21H25N C2H7NO2 C19H31NO2 C17H19NO3 C9H12FN Ba(NO3)2 C8H15N CH5NO2 C35H47NO10 C10H7Cl2NO NO2 C7H15NO3 C5H9NO3S C21H38ClN C9H12NO5PS CH5NO3 C20H23N C6H9NO6 C15H21NO6 C8H11N [Hg2N]OH·2H2O HOCN C9H9NO3 C2H5NO2 C18H23NO3 C7H9N C2H7N C21H34BrNO3 AlN C3H7NO2 C8H9NO5 C7H7NO3 KSCN C20H27NO11 C23H31NO7 CCl3NO2 C12H9AsClN C18H23NO3 C13H9NO C19H20FNO3 C10H14NO5P C11H9Cl2NO2 C13H10AsN C9H7N CF3NO2 C8H6BrN C7H5N C9H9NO4 C9H11NO4 C5H9NO4 C2H7NO C8H7NO2 C10H24NO3PS BN GaN C19H27NO C6H11NO C19H19NOS C21H21N C14H11Cl2NO2 C7H7NO C8H9NO2 C26H21F6NO5 C2H7N C4H10NO3PS C5H11NO2 C19H17NO7 NI3 C17H17NO2 C18H13NO3 C18H13N1O5/8/11S1/2/3Na1/2/3 C17H27NO2 C4H9NO Mn(NO3)2 C2H3NO5 C21H25N C30H47NO4S C17H19NO4 C12H17NO C24H26FNO4 NH4ClO3 C12H13NO2 C7H5NO4 C2H3NO2 C22H18Cl2FNO3 C13H17NO C4H13NO7P2 C11H26NO2P C23H42NO2Cl C11H14ClN C5H12NO3PS2 C17H27NO3 C5H6ClCrNO3 C5H7NO Fe(NO3)3 C15H21NO C7H9N C26H34FNO5 C30H37NO4 C25H24FNO4 C12H7NO4 C19H18F3NS C26H30NO4S2Br C19H19NS C24H25F4NOS C3H9N C12H19NO4 C27H35NO5 C17H19NO3 C25H25NO C21H23NO2 C20H25NO4 C20H23NO4 C18H21NO2 C24H25NO3 C38H51NO4 C17H19NO4 C17H21NO4 HCNO C17H21NO3 C25H35NO4 C21H25NO3 C19H27NO4 C18H27NO4 C18H23NO3 Al(NO3)3 C8H11NO5S NaNO3 C10H14ClN C9H13NO2 C22H28NO2 C12H15NO3 C11H16ClNO2 C14H21N C16H23N C15H23NS C5H11NO2S C14H11NO5 C10H15NO C4H9NO3 C18H19NO3 C9H13NO2 C17H21NO C20H30NO3Br C30H32Cl3NO C12H7NCl2O2 C10H15NO C9H13N C12H11N C8H17N C10H19NO C4H11N C8H7NO2 C17H23NO2 C22H31NO3 C20H23N C16H15N C10H13NO2 C3H6BrNO4 C22H22F3N UO2(NO3)2 Zn(NO3)2 C15H17NO2 C3H11NO7P2 C18H23NO4 C6H11NO2 C14H10F3NO5 C24H23NO C6H7N C13H17N C13H12BrNO2 C22H29NO5 C16H21NO3 C6H7N C8H11NO4S2 C6H7N C18H31NO4 C9H11NO3 Sr(NO3)2 C12H17NO2 C10H10NS C21H26ClNO C32H39NO4 C32H39NO2 BiNO4 C19H23NO3 C18H21NO3 C18H21NO4 C30H53NO11 C43H53NO14 C14H9ClF3NO2 C23H31Cl2NO3 C7H11NO2 C18H19Cl2NO4 C8H7NO4S C19H21N C5H10NNaS2 C19H21NS C9H17NO7 C11H19NO8 C25H35NO5 C18H18F3NO4 C21H35NO C20H27N C19H20ClNO4 C21H29NO C17H25NO4 C18H29NO3 C22H19Br2NO3 NO3 C7H7NO2 C11H15NO CH4NO5P C9H9N C12H14BrNO2 C17H26ClN C10H7O2N C21H25NO3 C7H7ClNNaO2S C9H5ClINO C28H22Cl2FNO3 C18H19NOS C18H21NO3 C19H23NO3 C26H30Cl2F3NO C9H15NO C7H11NO2 C20H27NO4 C18H29NO3 C15H25NO3 C8H15NO6 C22H23NO4S2 C30H46NO7P C2H3NO C26H27NO9 C12H16F3N C20H18ClNO6 C12H11NO2 C16H16ClNO2S C21H29NO2 C6H7NO C15H23NO C21H18NO4+ C8H20NO6P C16H23NO C4H7NO C9H9NO2 C19H15NO6 C10H12ClNO2 C20H31NO C47H73NO17 C10H9NO3 C17H19NO3 C25H31NO6 H6NB C6H15N C25H43NO18 C19H22BrNO4S2 C12H19NO3 C13H21NO3 C19H21NO3 C6H13NO5 HSCN C12H17NO2 C3H9NO NH4Al(SO4)2 CH3NO2 C16H23NO C4H5NS C7H5O4N Li3N C35H36ClNO3S C16H16ClNO3 C5H11NO4S C21H18ClNO6 C20H23NO4 Hg(NH2)Cl C21H22NO4+ C20H18NO4+ C22H19NO4 C14H19NO5 C13H15NO2 C11H15NO2 C6H13N CHCl2NO C10H14FNO2 C12H19NO2 C20H25NO2 C2H5N C2H3N C7H13N C3H7N CH3NO2 C10H9N C3H3N CH3NO C3H5N C3H5N C22H40BrNO C9H7NO C12H21N C6H8ClN C40H59NO11 C21H23NO6 C27H33NO11 C10H19NO8 C3H7NO C3H7NS C12H11NO3 C12H26NO2PS C4H4KNO4S C11H15NO C19H23NO2S C20H23NS C56H87N016 NH4HS C5H9NO H3NO3S C10H12FNO C18H38FN C16H21NS2 C23H29NO3 C21H29NO C17H25NO2 C23H31NO2 C17H25NO2 C21H29NO C16H23NO2 C24H31NO C20H25NO3 C21H29NO C14H17NS2 C15H19NS2 C23H29NO2 C22H27NO C24H29NO C23H29NO3 C21H31NO4 C15H21NO3 C21H27NO C24H27NO2 C15H21NO C22H29NO2 C16H21NO C20H25NO C16H17NO3 C23H29NO C16H23NO2 C18H25NO C17H23NO C17H25NO2 C18H22BrNO3 C17H19NO4 C18H21NO4 C14H19NO2 C13H17N1O2 C9H15NO3 C9H13NO2 C10H17NO2 C11H17N C12H17NO C15H21N C17H26ClNO C10H15N C13H17NO C8H11N C11H15NO C11H21NO3 C11H13NO C13H21NO3 C13H19NO3 C12H19NO2S C13H21NO2S C14H23NO2S C17H21NO2S C14H23NO2S C13H21NO2 C17H16ClNO C13H21NO3 C14H23NO3 C13H21NO2 C11H15D2NO3 C12H19NS2 C17H19NO C13H17NO3 C10H11NO3 C42H69NO15 C21H23NO C18H18ClNOS C21H23BrFNO2 NaNH4C4H4O6•4H2O C22H23F4NO2 C12H21N1O8S1 C19H19NO4 C16H22ClNO2 C13H18ClNO C14H19NO C22H27NO3 C23H31NO2 C18H25NO2 C17H25NO2 C23H31NO2 C15H21NO2 C15H21NO2 C21H25NO2 C12H11N1O1 C25H37NO4 C26H28ClNO C25H25NO2 C25H25NO C20H27NO3 C4H9NO C18H22ClNO C9H8Cl3NO2S C14H18ClNO C19H33NO2 C2H5NO2 C33H47NO13 C10H9NO3S C4H4ClNO2 C8H11NO3 C13H19NO2 C14H21NO2 C29H35N1O2 C22H29NO2 C14H17NO6 C10H15NO2 C18H15N C12H21N C3H9NO3 C20H41NO3 C18H22ClNO3 C14H13N C17H21NO2 C24H29NO9 C13H21NO2 C8H13NO NH4[Cr(NCS)4(NH3)2] C24H22FNO C26H27NO N2 C12H21N2O3PS CH2N2 H8N2O6S C5H14N2 C12H12N2 C7H14N2O3 C13H20N2O2 (NH4)2CO3 C4H4N2O3 C14H18N2O5 C16H10N2O2 C29H40N2O4 C12H11ClN2O5S FeH8N2O8S2 C5H10N2O3 C12H12N2O3 C2H4N2O6 C4H8N2O3 C10H16N2O3 C25H24N2O2 C11H18N2O3 C17H14BrFN2O2 C11H16N2O3 C18H14ClFN2O3 C9H10N2O C17H12ClF3N2O C20H17ClN2O3 C15H10Cl2N2O C16H12ClFN2O C18H13ClN2O C18H17ClN2O2 C17H14Cl2N2O2 C6H12N2O4S C6H12N2O4 C3H6N2O2 C22H24N2O8 C6H12N2O2 C9H6Cl2N2O3 C11H12N2O C9H14N2O12P2 C4H4N2O2 C65H82N2O18S2 C11H13ClN2 C16H28N2O4 C5H4N2O4 C14H16N2O2 C22H24N2O8 C14H30Cl2N2O4 C11H17N2NaO2S C10H12N2O C14H22N2O3 C10H16N2O3S C20H24N2O2 C21H26N2O3 C22H28N2O N2H4 CH4N2O C10H14N2 C12H14As2N2O2 C6H14N2O2 N2O C17H20N2S C11H12N2O2 C43H74N2O14 C21H22N2O2 C4H8N2O2 C11H14N2O C6H12N2O6 C11H12Cl2N2O5 CH4N2O2 C6H12N2O4S2 C5H11N2O2P H4N2O3 C10H12N2 C12H17N2O4P C16H24N2 C17H26N2O C2HgN2O2 C11H14N2 C13H16N2O2 C14H11ClN2O4S C33H35FN2O5 C5H12N2O2 C27H38N2O4 PtCl2(NH3)2 C6H14N2O2Pt C7H15Cl2N2O2P C4H3FN2O2 C13H18Cl2N2O2 C10H20N2S4 C7H10N2OS C23H25F3N2OS C4H12N2 C12H16N2O C16H10N2Na2O7S2 C20H28N2O5S H2N2O2 C41H76N2O15 (NH4)2S2O8 C17H36GeN2 C15H11ClN2O2 C2N2 C8H12N2 C28H34N2O3 C12H17N2O C12H16N2O C13H18N2O C12H8N2 C3H4N2 C22H26N2O4S C10H5ClN2 CaCN2 C14H16N2 C12H9F3N2O3 C28H14N2O4 C7H9N2O C12H18Cl2N2O C13H16N2O2 C19H22N2 C16H22N2O2 C20H26N2O C13H14N2O C12H16N2 C33H40N2O9 C16H16N2O2 C22H26N2O2 C12H16N2O C12H16N2 C11H15N2O4P C20H26N2O2 C23H26N2O4 C16H24N2 C10H16N2O8 C13H12N2O C5H6N2O2 C4H4N2O2 C4H4N2 C4H6N2O2 C5H6N2O4 C16H13ClN2O C35H60N2O42+ C13H17ClN2O2 C14H22N2O C15H10Cl2N2O2 C16H13ClN2O2 C5H6N2O4 C16H14N2O C17H22N2O C4H10N2 C11H16N2 C11H13F3N2 C15H22N2O C16H18N2O4S C12H12N2O3 C14H14Cl2N2O C30H26N2O13 C12H8N2 (NH4)2SO4 C6H10Cl2N2O C9H10N2O C7H13BrN2O2 C6H11BrN2O2 C15H10BrClN2O C22H25ClN2OS C20H21FN2O C14H22N2O2 C13H14N2 C22H26N2O4 Hg(SCN)2 C9H20N2O2 C8H12N2 C28H30N2O2 C6H10N2O5 C10H14N2O5 C30H27BrN2S2 C12H14Cl2N2 C9H12N2O2 C16H24N2O C14H20N2 C18H14N2Na2O8S2 C12H18N2O4 C8H7ClN2O2S C31H36N2O11 C27H31N2NaO6S2 C16H15ClN2OS C10H12N2 C3H6N2 C21H26N2O3 C3H8N2 C16H13ClN2O2 C18H22N2 C13H10N2O4 C24H26N2O4 C11H14N2S C19H24N2O2 C13H16N2 C17H19ClN2S C11H16N2O2 C14H14N2 C17H20N2S C14H20N2O2 C10H12N2O C16H15ClN2 C16H10Na2O7S2N2 C18H20N2 C20H11N2Na3O10S3 C27H25N2NaO7S2 C24H26N2O13 C37H34N2Na2O9S3 C15H12N2O2 C21H25ClN2O4S C26H25F9N2O4 C10H12N2O3 N2O3 N2O5 C53H72N2O122+ C4H8N2O N2O4 C14H24N2O10 C17H16F6N2O C31H29ClN2O6S2 C16H20N2 C16H19ClN2O C12H20N2O3S C16H24N2O C16H24N2 C10H14N2O4 C38H72N2O12 C18H28N2O4 C29H33ClN2O2 C9H13N2O9P H4N2O2 C10H16O4N2 C17H18N2O6 C8H10N2O3S C6H8N2O8 C17H22N2O3 C20H21FN2O C9H10Cl2N2O C9H11ClN2O C2Cl4N2O4 C6H3Cl3N2O2 C24H16O2N2 C7H6N2 C6H4N2O5 C22H24N2O9 C21H27ClN2O2 C20H24N2 C11H11F3N2O3 C23H36N2O2 C19H32N2O5 C12H10N2 C18H33ClN2O5S C2H8N2 C6H12N2O3 C18H34N2O6S C20H12N2Na2O7S2 CH6N2 C20H24N2O2 C14H22N2O3 C9H6N2O2 C26H28N2 C10H12CaN2Na2O8 C6H10N2O2 C27H36N2O5 C10H14N2O5 CH6N2O2 C5H10N2O7P2 C24H34N2O5 C22H30N2O5S2 C9H16N2 C27H34N2O7 C16H8Br2N2O2 C16H8N2Na2O8S2 C23H32N2O5 C2H2N2O4 C13H14N2 C24H28N2O5 C60H88N2O19 C13H8Cl2N2O4 C6H13N2O2P C28H31N2O3Cl C22H23ClN2O8 C11H8N2O C27H34N2O4S C10H14N2O8Na2 C8H14N2O4Pt C8H6N2 PtCl2(NH3)2 C14H12N2O2 C23H26F4N2OS C12H16N2 C11H14N2 C24H26N2O4 C28H28N2O2 C3H4N2 C10H14N2 C24H24N2O4 C29H40N2O9 C15H16N2O6S2 C20H24N2O5 C19H22N2 C25H32N2O2 C18H28N2O C27H42N2O5S C16H18N2O5S C17H20N2O6S C16H16N2O2 C2H8N2 C2H4N2O2 C18H22N2O5S C10H13ClN2 C13H19BrN2O2 C12H16N2O3 C10H12N2O3 C20H11N2Na3O10S3 C8H14N2O2 C12H19N2O2+ C6H14N2O3 C30H32N2O2 C16H13ClN2O C14H20N2O C14H21N2O4P C7H15Cl2N2O2P C17H18N2 C9H8N2O2 C16H18N2O C22H30N2O2S C23H30N2O C18H22N2 C12H16N2O3 C7H6N2 C11H12N2O3 C15H11ClN2O C16H14N2O2S1 C7H8N2S C6H20N2O12P4153Sm C15H20N2O2 C19H24N2OS C6H12N2 C7H14N2 C16H16N2O3S C31H33F3N2O5S C2H8N2O4 C4H2N2O4 C12H16N2 C18H26N2O2 C16H14N2O4 C22H17Cl N2 C13H22N2 C8H5F3N2OS C21H25ClN2O3 C21H25ClN2O3 C22H23ClN2O2 C19H19ClN2 C13H18Br2N2O C14H20Br2N2 C16H20N2O4S2 C23H30N2O4 CH4N2S C19H24N2 C8H12N2O3 C10H16N2O3S3 C10H24N2O2 C26H26F2N2 C22H16F2N2 C16H11ClN2O3 C22H25ClN2OS C11H16N2O3 C10H16N2O3 C14H20N2O C23H33N2O2 C16H24N2O3S C3H8N2O C22H18N2 C17H26N2O C19H20N2O2 C19H17ClN2O C18H14Cl4N2O C15H12N2O2 C22H25N2OS+ C12H14N2S C6H12F2N2O2 C10H14N2O4 C23H28N2O5S2 C25H30N2O5 C26H32N2O5 C20H26N2O5S C8H8N2O2 C15H26N2 C9H18N2O4 C31H42N2O6 C10H14N2O C10H12N2 C19H23ClN2 C15H21F3N2O2 C37H41N2O6 C2H4N2 C6H16N2 C22H36N2O5S C12H6N2O8SSr2 C14H22N2O3 C20H25ClN2O5 C19H24N2O4 C15H22N2O C12H18N2O3S C18H12N2Na2O6S C5H10N2O2 C2H8N2 [Ag(NH3)2]Cl C14H18N2O2 C4H10N2O2 C16H17ClN2O C19H24N2O3 C6H8N2O2S C37H40N2O6 (NH4)2Cr2O7 C20H28N2O5 C17H18N2O6S C13H14N2O3 C19H22N2O C11H18N2O3 C18H17ClN2O2 C15H12N2O C22H28N2O C15H17ClN2O2 C14H14N2O C16H30N2O3 C21H28N2OS C20H25BiI4N2O2 C9H12N2O6 C7H12N2 CH2N2 CH4N2 (NH4)2HPO4 C7H14N2O4S2 C2H6N2 C2H6N2 C17H22N2O4 C52H66N2O17 C2H4N2 C14H20N2 C13H18N2O C27H60F2N2O3 C9H13BrN2O2 C18H14N2Na2O7S2 C20H12N2Na2O7S2 C23H30N2O C22H28N2O2 C21H28N2O C17H26N2O C20H30N2O3 C23H30N2O2 C13H16N2 C12H16N2 C15H11ClN2O C18H22N2S C13H16N2 C23H32N2O3 Zn(CN)2 C13H12N2O5S C23H25ClN2 C19H38N2O3 C10H14N2O3 C14H18N2O3 C12H18N2O2S C14H20N2O3 C23H30N2O C20H26N2 C16H23BrN2O3 C17H16N2O3 C18H22N2S C17H14Cl2F2N2O3 C21H26N2OS2 C16H24N2O2 C24H26N2O6 C21H28N2OS C22H28N2O2 C23H30N2O2 C22H27FN2O C20H26N2OS C20H28N2O5 C4H6N2 C12H18N2O3 C21H16N2 C8H10N2S C16H12Cl2N2O2 C8Cl2N2O2 C11H8N2O5 C9H15N2O15P3 C6H8N2 C4H6N2 C16H26N2O5S C14H20N2O6S C21H26N2S2 C15H20N2O19P2 N3 C22H23N3O4 NaN3 HN3 C2H5N3O2 C14H10BrN3O C7H8ClN3O4S2 C14H20ClN3O3S C16H16ClN3O3S C6H13N3O3 C21H20BrN3 C13H11N3 C4H10N3O5P CH5N3 C15H15N3O2 C19H18ClN3O3 C21H23ClFN3O C16H13N3O3 C19H23N3 B3N3H6 C15H14FN3O3 C14H14N3NaO3S C10H17N3O6S C12H9N3O4 C6H3N3O6 C13H16N3NaO4S C16H21N3O2 C3H5N3O9 C20H25N3O C7H5N3O6 C25H30N3Cl C20H20N3· HCl C4H5N3O C14H21N3O2S C6H7N3O C12H9O5N3 C9H13N3O5 C5H9Cl2N3O2 C8H15N3O7 C16H19N3O5S C9H11F2N3O4 C23H29N3O C17H19N3O3S C12H19N3O C9H16ClN3O2 C18H19N3O3S C20H39N3NaO10P C12H17N3O4S C12H15N3O2S C19H24N3O Pb(N3)2 C6H3N3O7 C19H23N3O2 C17H18FN3O3 C129H223N3O54 C16H17N3O C6HN3O8Pb C33H57N3O9 C15H23N3O4S C5H13N3 C5H9N3 C6H9N3O2 C4H9N3O2 C16H12FN3O3 C15H10ClN3O3 C15H11N3O3 C18H13ClFN3 C15H13N3O4S C17H19N3O3S C16H14N3F3O2S C16H15N3F2O4S C18H21N3O3S C19H22FN3O3 C23H29N3O2S2 C14H15N3O5 C12H21N3O5S3 C17H27N3O4S C10H7N3S C20H25N3O2 C39H43N3O11S C10H7Cl2N3O C25H35N3O6S C43H51N3O11 C18H21N3O C20H13N3O3 C22H29N3O6S C6H9N3O2 C24H26BrN3O3 C21H29N3O C14H23N3O10 C18H19N3O C31H33N3O6S C13H13N3 C9H9Cl2N3 C16H14ClN3O C16H17N3O5S C18H13N3Na2O8S2 C18H20FN3O4 C17H20N3O3 C6H2N3NaO7 C9H9N3O2S2 C30H53N3O6 C16H18ClN3S C23H27Cl2N3O2 C20H25N3S C8H9N3O4 C37H27N3Na2O9S3 C8H7N3O2 C15H14ClN3O4S C11H18N3O2+ C7H19N3 C19H21N3O C17H19N3 C21H31N3O5 C13H17N3O C31H53N3O49S8 C4H7N3O C6H9N3O3 C16H18N3O4S C17H19N3 C16H16ClN3O3S C22H28FN3O6S C20H27N3O6 C11H17N3O8 C16H20F1N3O4 C12H9N3O C22H23N3O9 C15H33N3O2 C24H28ClN3OS C16H18FN3O3 C29H25N3O5 C16H25N3O C22H19N3O4 C5H5N3O C18H25N3O2 C19H18ClN3O5S C19H17ClFN3O5S C19H17Cl2N3O5S C9H16N3O14P3 C13H21N3O C8H10IN3 C14H13N3O4S2 C12H13N3 C22H29N3O C22H27N3O C15H21N3O C6H12N3PS C21H25N3O2S C22H27N3O3S2 C21H24FN3O4 C14H22ClN3O2 C16H13N3O3 C22H24ClN3O C20H25N3O C22H26F3N3OS C8H7N3O5 C23H28ClN3O5S C15H21N3O3S C27H33N3O6S C18H14ClN3O2S C16H17N3O4S C18H19N3O5S C16H19N3O4S C17H14F3N3O2S C20H33N3O3S C18H26ClN3 C21H26ClN3OS C8H13N3O4S C15H21N3O2 C4H4FN3O C20H12N3O7SNa C22H33N3O6 C20H33N3O4 C14H21N3O3 C22H27N3O2 C7H13N3 C18H21N3O4 C8H14N3O6P C19H19N3O5S C23H27N3O7 C20H24ClN3S C26H29N3O6 U2N3 C31H36ClN3O5S C55H74IN3O21S4 C18H19N3O2 C12H11N3 C3H3N3O3 C15H11N3S C22H25N3O2 C9H13N3O C12H11N3O6S2 C23H23N3O5 C12H21N3O3 C29H37N3O6 C45H57N3O9 C19H21N3S C22H24FN3O2 C24H33N3O3S2 C21H24F3N3S C22H22FN3O2 C18H18ClN3S C28H37N3O3 C25H34FN3O2 C16H18F1N3O1 C15H22FN3O6 C14H15N3 C21H45N3 C6H5N3O C10H11N3O3S C15H13N3 C6H5N3 CH5N3O C10H17N3O5 N4 C29H26ClFN4O4S C33H30N4O2 C43H58N4O12 C20H14N4 C10H26N4 C5H8N4O12 C4H6N4O3S2 C16H20N4O3S C8H12N4 C15H10BrClN4S C26H28Cl2N4O4 C12H14N4O4S2 C13H18N4O3 C16H9N4Na3O9S2 C10H8N4O4 C7H8N4O2 C8H12N4O5 C25H22N4O4 C7H8N4O2 C8H10N4O2 C33H36N4O6 C6H12N4 C5H4N4O C15H18N4O5 C14H18N4O3 C46H58N4O9 C46H56N4O10 C45H54N4O8 C24H26ClFN4O C4H6N4O C13H24N4O3 C21H16ClF3N4O3 C12H12N4O3 C10H11N4Na2O7P C17H20N4S C14H16N4O32+ C14H16N4O3 C2N4O8 C18H14N4O5S C12H17N4OS C17H20N4O6 C5H4N4 C6H14N4O2 C13H22N4O3S C22H21Cl3N4O C32H37N4S+ C5H4N4O3 CN4O8 C17H15BrN4O2 C19H25BN4O4 C24H34N4O5S C17H26N4O C33H34N4O6 C40H38N4O16 C18H12N4S C8H6N4O5 C23H27FN4O2 C10H12N4O5 C19H18N4O2 C10H22N4 C6H6N4O7 C19H22F2N4O3 C16H11ClN4 CH4N4O2 C28H31FN4O C7H10N4O2S C12H19N4O7P2S C22H21N4ICl2O C10H16N4O3 C17H21N4O9P C9H14N4O3 C5H4N4O C16H16N4O8S C17H13ClN4 C14H16N4 C4H6N4O3 C11H16N4O4 C7H8N4O2 C3H6N4O3 C16H10Cl2Na2N4O7S2 C46H62N4O11 C2H2N4O3 C22H24ClFN4O3 C10H12N4O5S C29H38N4O6S C10H18N4O6 C5H4N4S C14H10N4O5 C34H31CuN4Na3O6 C11H12N4O2 C22H28N4O6 C6H6N4O4 Si3N4 C15H14N4O C5H14N4 C12H13ClN4 C5H4N4O2 C18H10N4Na2O6S2 C10H8N4O5 C13H24N4O3S C15H14N4O6S2 C10H14N4O4 C22H32N4O42+ C20H26N4O C33H44N4O6 C18H19ClN4 C18H36N4O11 C15H17FN4O2 C27H18N4Na2O9S2 C23H21F7N4O3 C8H8N4 C28H26N4O3 C22H27FN4O2 C17H12Cl2N4 C27H34N4O C31H32N4O2 C22H28N4O3 C20H23ClN4O2 C18H18N4O2 C5H4N4O2 N4O6 C55H72MgN4O5 C12H14N4O4S C21H32Cl2N4O C21H21ClN4OS C23H27FN4O3 C9H5ClN4 N4O C9H14N4O4 C18H15ClN4 C6H18N4 C17H15ClN4S C20H19ClN4 C22H30N4O2S2

Odpowiedz Cytuj
Medycyna 29-12-15 1:47

Rak jelita grubego[edytuj] Rak jelita grubego carcinoma intestini crassi Rak jelita grubego (preparat pooperacyjny) Rak jelita grubego (preparat pooperacyjny) ICD-10 C18 Nowotwór złośliwy jelita grubego: C18.0 jelito ślepe C18.1 wyrostek robaczkowy C18.2 okrężnica wstępująca C18.3 zgięcie wątrobowe C18.4 okrężnica poprzeczna C18.5 zgięcie śledzionowe C18.6 okrężnica zstępująca C18.7 esica C18.8 zmiana przekraczająca granice okrężnicy C18.9 okrężnica nieokreślona ICD-10 C19 Nowotwór złośliwy zgięcia esiczo-odbytniczego ICD-10 C20 Nowotwór złośliwy odbytnicy Rak jelita grubego (łac. carcinoma intestini crassi) – pierwotny nowotwór złośliwy jelita grubego wywodzący się z nabłonka błony śluzowej jelita grubego. Do raka jelita grubego zalicza się rak okrężnicy, rak zgięcia esiczo-odbytniczego i rak odbytnicy. Klinicznie bywa dzielony na rak okrężnicy i odbytnicy[1]. Rak kanału i brzegu odbytu jest osobną jednostką kliniczną[2]. Pod względem zapalności na świecie stanowi drugi najczęstszy nowotwór złośliwy u kobiet i trzeci u mężczyzn[3][4]. W 2012 roku rozpoznano 1 340 000 przypadków raka jelita grubego i 690 000 zgonów z jego powodu[5]. Histopatologicznie zdecydowaną większość nowotworów jelita grubego u ludzi stanowi gruczolakorak. Objawy choroby zależą od lokalizacji guza oraz zaawansowania choroby. Początkowo nowotwór pozostaje bezobjawowy lub skąpoobjawowy. Typowym objawem raka jelita grubego jest krwawienie, które przy dalszej lokalizacji guza jest obserwowane jako jawna obecność krwi zmieszanej ze stolcem lub krwi na stolcu, a w przypadku bliższej lokalizacji guza krew ulega degradacji i świeża krew nie jest widoczna, a krwawienie objawia się obecnością ciemno zabarwionych stolców i niedokrwistości z niedoboru żelaza. Anemia manifestuje się przede wszystkim osłabieniem, ciągłym zmęczeniem oraz bladością skóry i błon śluzowych. Ból brzucha występujący przy raku jelita grubego jest niecharakterystyczny, jego lokalizacja i typ zależą od lokalizacji guza. Mogą występować naprzemienne biegunki i zaparcia, a także spadek masy ciała. W zaawansowanej chorobie w badaniu fizykalnym może być wyczuwalny guz, powiększenie wątroby lub węzłów chłonnych[6]. Duże znaczenie w powstawaniu choroby mają modyfikowalne czynniki ryzyka, z których największe znaczenie ma nieprawidłowa dieta ze zbyt dużą ilością czerwonego mięsa, tłuszczów nasyconych i zbyt małą ilością warzyw, owoców i błonnika. Istotne znaczenie mają palenie tytoniu, otyłość, cukrzyca i nieswoiste zapalenia jelit. W 20–30% przypadków raka zachorowania mają tło dziedziczne, które zwykle pozostaje niezidentyfikowane[7]. Podstawowym badaniem pozwalającym rozpoznać raka jelita grubego jest kolonoskopia, która umożliwia uwidocznienie guza i pobranie próbek do badania histopatologicznego. Pomocniczo stosuje się wirtualną kolonoskopię TK lub MRI, endoskopie kapsułkową oraz radiologiczne badanie dwukontrastowe. W ocenie zaawansowania stosuje się tomografię komputerową, rezonans magnetyczny, ultrasonografię endoskopową oraz pozytonową tomografię emisyjną[8]. Zaawansowanie choroby klasyfikuje się w klasyfikacji TNM[9]. Leczenie raka jelita grubego warunkuje zaawansowanie choroby oraz stan chorego. Wykonuje się zabieg operacyjny, który ma na celu usunięcie guza wraz z marginesem zdrowych tkanek. Rodzaj zabiegu zależy od lokalizacji guza i zwykle polega na resekcji części jelita z usunięciem regionalnych węzłów chłonnych w jednym bloku tkankowym z odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego[10]. W przypadku guza położonego w odbytnicy również dąży się do odtworzenia ciągłości przewodu pokarmowego z zachowaniem zwieraczy odbytnicy, jednak gdy guz jest położony zbyt nisko konieczna jest amputacja odbytnicy i wytworzenie stałej kolostomii[11]. Leczenie operacyjne w zaawansowanych przypadkach raka odbytnicy jest poprzedzone leczeniem neoadiuwantowym[12], a w zaawansowanych przypadkach raka okrężnicy jest uzupełnione leczeniem adiuwantowym[10]. Leczenie choroby z przerzutami jest oparte o chemioterapię, której charakter zależy od założonych celów terapeutycznych i stanu chorego[13]. U niewielkiej części chorych możliwe jest chirurgiczne usunięcie pojedynczych przerzutów do wątroby lub płuc[14]. W chemioterapii wielolekowej stosuje się programy składające się z fluoropirymidyny (5-fluorouracyl, kapecytabina) w połączeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem[15]. Spis treści [ukryj] 1 Objawy 2 Czynniki ryzyka 2.1 Dieta 2.2 Otyłość 2.3 Cukrzyca 2.4 Niska aktywność fizyczna 2.5 Palenie tytoniu 2.6 Nieswoiste zapalenia jelit 2.7 Alkohol 2.8 Napromieniowywanie miednicy 2.9 Akromegalia 2.10 Występowanie rodzinne i czynniki genetyczne 3 Zapobieganie i badania przesiewowe 3.1 Profilaktyka pierwotna 3.2 Profilaktyka wtórna 3.3 Nadzór nad szczególnymi grupami ryzyka 3.4 Chemioprofilaktyka raka jelita grubego 4 Epidemiologia 5 Histopatologia 6 Zmiany przednowotworowe 6.1 Ogniska nieprawidłowych krypt 6.2 Gruczolaki jelita grubego 6.3 Zmiany ząbkowane 7 Patogeneza 7.1 Rola czynników środowiskowych 7.2 Szlak gruczolak–rak 7.3 Szlak zmian ząbkowanych 7.4 Podłoże cytogenetyczne karcynogenezy raka jelita grubego 8 Przebieg naturalny choroby 9 Rozpoznanie choroby 9.1 Endoskopia 9.2 Ultrasonografia endoskopowa (EUS) i ultrasonografia endorektalna (ERUS) 9.3 Endoskopia kapsułkowa 9.4 Wirtualna kolonoskopia TK i tomografia komputerowa 9.5 Wirtualna kolonoskopia MRI i rezonans magnetyczny 9.6 Pozytonowa tomografia emisyjna 9.7 Radiologiczne badanie dwukontrastowe 9.8 Markery nowotworowe 9.9 Biopsja 9.10 Badanie histopatologiczne 10 Ocena zaawansowania i rokowania 10.1 Ocena zaawansowania choroby 10.2 Czynniki rokownicze 10.3 Klasyfikacja TNM 10.3.1 Inne klasyfikacje 11 Leczenie 11.1 Leczenie chirurgiczne w chorobie ograniczonej 11.1.1 Leczenie endoskopowe 11.1.2 Klasyczna operacja 11.1.3 Operacja laparoskopowa 11.2 Leczenie okołooperacyjne choroby potencjalnie operacyjnej bez przerzutów 11.2.1 Rak okrężnicy 11.2.2 Rak odbytnicy 11.3 Leczenie nawrotu choroby po operacji radykalnej onkologicznie 11.4 Leczenie choroby z przerzutami 11.4.1 Leczenie potencjalnie operacyjnych przerzutów 11.4.2 Leczenie choroby z nieoperacyjnymi przerzutami 11.5 Leczenie paliatywne i wspomagające 12 Rokowanie 13 Historia 14 Choroba u zwierząt 15 Uwagi 16 Przypisy 17 Bibliografia Objawy[edytuj | edytuj kod] Przewód pokarmowy, z zaznaczonym jelitem grubym jelito ślepe (kątnica) okrężnica wstępująca (wstępnica) okrężnica poprzeczna (poprzecznica) okrężnica zstępująca (zstępnica) okrężnica esowata (esica) odbytnica Objawy raka jelita grubego zależą od lokalizacji guza i stopnia zaawansowania choroby[16]. Objawy wynikają z miejscowego wzrostu guza w obrębie światła jelita, nacieku sąsiednich struktur oraz obecności przerzutów odległych[17]. Przebieg choroby może być przez długi czas bezobjawowy[6][18]. Przewlekłe krwawienie z przewodu pokarmowego jest jednym z najczęstszych objawów raka jelita grubego i jest stwierdzane u większości chorych. Jawna obecność krwi występuje przy guzach położonych w dalszej części jelita grubego[17]. Rak odbytnicy może powodować obecność świeżej krwi na stolcu, z kolei rak zstępnicy i esicy może być przyczyną obecności krwi zmieszanej ze stolcem lub na stolcu (hematochezja)[19]. Krew w stolcu stwierdza się u około 80% chorych z rakiem odbytnicy, 45% chorych z rakiem w lewej połowie okrężnicy i 20% prawej połowy okrężnicy[20]. W przypadku guzów położonych w prawej części jelita grubego zwykle nie stwierdza się jawnej obecności krwi w stolcu, co jest związane z degradacją i wymieszaniem krwi ze stolcem podczas pasażu przez dalszą część jelita grubego. Obecność utajonego krwawienia skutkuje niedokrwistością z niedoboru żelaza objawiającą się osłabieniem, łatwa męczliwością, dusznością, bladością skóry i błon śluzowych oraz przyspieszeniem akcji serca, a także obniżeniem stężenia hemoglobiny stwierdzanym w morfologii krwi[17]. Utajone krwawienie jest stwierdzane u aż 80% chorych na raka jelita grubego, a obniżenie stężenia hemoglobiny u 60% chorych[21]. Domieszka krwi z bliższej części okrężnicy poddanej rozkładowi przez bakterie skutkuje obecnością smolistego stolca (stolec o ciemny zabarwieniu)[22]. Ból brzucha lub dyskomfort w brzuchu jest częstym objawem raka jelita grubego, występuje u około połowy chorych[21]. Ból brzucha towarzyszący rakowi jelita grubego może być kurczowy, kolkowy lub stały[18]. Lokalizacja bólu jest różna w zależności od lokalizacji choroby i może występować w okolicy podbrzusza, nadbrzusza, okolicy pępkowej oraz okolicy kroczowej, choć często jest trudny do zlokalizowania[23][18]. Zmiana rytmu wypróżnień z naprzemiennymi zaparciami i biegunkami z domieszką śluzu może być spowodowana rakiem[18][16], jednak jest to stosunkowo częsty objaw w populacji ogólnej[24]. Rakowi odbytnicy może towarzyszyć uczucie niepełnego oddawania stolca[24], a także zmniejszenie szerokości oddanego stolca nazywanymi stolcami ołówkowatymi[19]. Niezamierzony spadek masy ciała występuje u około połowy chorych na raka jelita grubego. Częściowo jest on spowodowany lub nasilany uciążliwymi objawami ze strony jamy brzusznej, które prowadzą do zmniejszenia apetytu. U chorych z zaawansowaną chorobą za utratę masy ciała odpowiada zespół kacheksja-anoreksja[25]. Wzrost guza w kierunku światła jelita grubego może spowodować zwężenie światła i wywołać przepuszczającą lub całkowitą niedrożność jelit. Niedrożność częściej pojawia się w esicy i odbytnicy. Częściowa niedrożność jelita grubego objawia się kolkowym bólem brzucha, zatrzymaniem stolca, wzdęciem i nudnościami. Ból kolkowy pojawia się z mniejszą częstością i mniejszą intensywnością niż w niedrożności jelita cienkiego. Brzuch podczas badania palpacyjnego jest nieco bolesny, w osłuchiwaniu jamy brzusznej mogą być słyszalne dźwięki perystaltyki, jednak w późniejszym etapie zanika perystaltyka[26][17]. W niedrożności całkowitej pojawiają się ból brzucha, zatrzymanie stolca i gazów, nudności oraz wymioty[17]. Masywny krwotok do przewodu pokarmowego lub perforacja zdarzają się stosunkowo rzadko[16]. W badaniu palpacyjnym brzucha w zaawansowanym stadium choroby bywa wykrywany guz. Jednak częściej stwierdza się powiększenie wątroby i wodobrzusze związane z obecnością przerzutów[6]. Badanie per rectum (przez odbyt) często pozwala palpacyjnie rozpoznać obecność guza, obecność krwi, rzadziej próg Blumera związany z obecnością masy nowotworowej w zachyłku odbytniczo-pochwowym u kobiet lub zachyłku odbytniczo-pęcherzowym u mężczyzn[6][25]. Bywają obecne powiększone węzły chłonne okolicy okołopępkowej (guz siostry Mary Joseph) i powiększenie węzłów chłonnych nadobojczykowych (węzeł Virchowa)[25]. Czynniki ryzyka[edytuj | edytuj kod] Do czynników ryzyka zachorowania na raka jelita grubego należą[27]: nieprawidłowa dieta zbyt bogata w czerwone mięso, szczególnie smażone i grillowane, tłuszcze nasycone i zbyt ubogą w świeże warzywa i owoce nadwaga i otyłość niska aktywność fizyczna palenie tytoniu cukrzyca czynniki genetyczne: występowanie raka jelita grubego w rodzinie zespół Lyncha rodzinny rak jelita grubego typu X zespół rodzinnej polipowatości gruczolakowatej zespół Peutza-Jeghersa polipowatość związana z mutacją MYH nieswoiste zapalenia jelit nadmierne spożywanie alkoholu akromegalia radioterapia w obrębie miednicy. Ochronną rolę wykazują warzywa i owoce oraz prawdopodobnie spożycie błonnika i kwasów tłuszczowych omega-3[27]. Dieta[edytuj | edytuj kod] Nadmierne spożywanie czerwonego mięsa, szczególnie poddawanego grillowaniu lub smażeniu jest czynnikiem ryzyka zachorowania na raka jelita grubego Nieprawidłowa dieta ma kluczowy wpływ na rozwój raka jelita grubego[28][29]. Może ona odpowiadać za 70–90% wszystkich przypadków raka jelita grubego[30]. Nadmierne spożywanie czerwonego mięsa i tłuszczów zwierzęcych sprzyja rozwinięciu raka jelita grubego. Prawdopodobnie spożycie warzyw i owoców wykazuje działanie chroniące przed rakiem jelita grubego. Ochronna rola kwasów tłuszczowych omega-3 i błonnika jest niejasna[30]. Nadmierne spożycie czerwonego mięsa Nadmierne spożycie czerwonego mięsa, szczególnie poddanemu smażeniu lub grillowaniu jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka jelita grubego[30][31]. Metaanaliza wskazuje, że nadmierne spożycie czerwonego mięsa zwiększa ryzyko rozwoju raka jelita grubego o 33%[32]. Zwiększenie dziennej konsumpcji czerwonego mięsa o 100 g zwiększa ryzyko raka o 12–17%[33]. Wykazano, że ryzyko raka jest większe w przypadku smażenia lub grillowania czerwonego mięsa[34][35][30]. Jednak kilka badań podważa związek spożycia czerwonego mięsa ze zwiększonym ryzykiem zachorowania ze względu na trudność z oddzieleniem wpływu innych czynników ryzyka związanych ze stylem życia oraz samym sposobem obróbki cieplnej mięsa (w tym smażeniem i grillowaniem mięsa)[36][37]. Nadmierne spożycie tłuszczów pochodzenia zwierzęcego Prawdopodobnie nadmiernie spożycie tłuszczów nasyconych, które są obecne głównie w produktach pochodzenia zwierzęcego, jest czynnikiem zwiększonego ryzyka zachorowania na raka jelita grubego[30]. Kilka badań wskazuje na wzrost ryzyka zachorowania spowodowany wysokim spożyciem tłuszczów pochodzenia zwierzęcego[38][39]. Na ryzyko związane z tłuszczami nasyconymi wskazują dwa duże badania. Badanie na 80 000 kobiet potwierdza ryzyko związane z nadmiernym spożyciem tłuszczów pochodzenia zwierzęcego i wspiera zalecenie zastąpienia czerwonego mięsa drobiem i rybami[39]. Badanie na 130 000 osobach wskazuje na 20% obniżenie ryzyka raka u osób, które zmniejszyły spożycie tłuszczów pochodzenia zwierzęcego[40]. Z drugiej strony jedna metaanaliza kilku badań nie wykazała związku pomiędzy spożyciem tłuszczów pochodzenia zwierzęcego a ryzykiem raka jelita grubego[41]. Kwasy tłuszczowe omega-3 Prawdopodobnie kwasy tłuszczowe omega-3 mogą zapobiegać rakowi jelita grubego, choć liczba dowodów naukowych jest ograniczona[30]. Kilka badań wskazuje na zmniejszone ryzyko raka u osób o zwiększonym spożyciu kwasów tłuszczowych omega-3[42][43][44][45]. W chińskiej metaanalizie spożycie tłustych ryb, które są bogatym źródłem kwasów tłuszczowych omega-3, zmniejsza ryzyko pojawienia się raka jelita grubego o 12%[46]. Z drugiej strony są badania zaprzeczającej lub niewspierające korelacji spożycia kwasów omega-3 i redukcji raka jelita grubego[47][48]. Prawdopodobnie sztuczna suplementacja kwasów tłuszczowych omega-3 nie zmniejsza ryzyka rozwinięcia raka jelita grubego[49]. Warzywa i owoce Warzywa i owoce wykazują działanie ochronne przez rakiem jelita grubego Prawdopodobnie ryzyko raka jelita grubego zmniejsza spożycie warzyw i owoców[31][50]. Ochronne działanie może być rezultatem obecności antyoksydantów, błonnika, witamin, w tym kwasu foliowego, mikroelementów i flawonów[31]. Dieta boga w warzywa, owoce o otręby pszenne zmniejszają ryzyko powstania gruczolaków, które są prekursorem większości przypadków raka jelita grubego[51][52][53][54][55]. Błonnik Rola błonnika w zapobiegania raka jelita grubego jest niejasna[30]. Starsze badania wykazują ochronne działanie błonnika[56][57]. Jednak kilka późniejszych badań nie potwierdzało tego efektu lub wykazywały niewielki efekt ochronny[30]. Metaanaliza z 2005 roku nie udowodniła ochronnego wpływu błonnika[58], ale późniejsza metaanaliza z 2011 roku wskazuje, że spożycie błonnika redukuje ryzyko raka jelita grubego i zwiększenie spożycia błonnika o 10 g dziennie zmniejsza ryzyko raka o 10%[59]. Witamina D3 i wapń Dane dotyczące ochronnego wpływu witaminy D3 i wapnia są niespójne, choć niektóre badania sugerują ich korzystne działanie[30]. Ochronne działanie witaminy D3 może wynikać ze stymulacji różnicowania się komórek i hamowania ich podziałów[30]. Przesłanką do ochronnej roli witaminy D3 jest wyższa śmiertelność na raka jelita grubego w regionach o wyższej szerokości geograficznej, gdzie z powodu mniejszego nasłonecznienia synteza witaminy jest słabsza[60] oraz niższa częstość występowania raka w populacjach o wysokim spożyciu świeżych ryb, skorupiaków i witaminy D[61]. Wyniki badań roli witaminy D3 są niespójne. Jedno badanie wskazuje na odwrotny stosunek stężenia witaminy D3 i ryzyka raka oraz redukcję ryzyka raka o 50% przy suplementacji witaminy w dawce 1000 IU dziennie[62], z kolei inne nie wykazują ochronnego działania witaminy D3[63][64]. Podobnie niejasna jest rola wapnia. Kilka badań wskazuje na działanie ochronne przy spożyciu 700–800 mg dziennie[65][66], a kilka nie stwierdza tego efektu[67][68]. Jednak metaanaliza 10 badań wskazuje na 22% redukcję ryzyka raka jelita grubego[69]. Otyłość[edytuj | edytuj kod] Otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka jelita grubego Nadwaga i otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia raka jelita grubego. W dużym badaniu BMI 30 kg/m2 jest związane 1,19-krotnie zwiększonym ryzykiem raka. Ryzyko raka jest proporcjonalne do stopnia otyłości. Wzrost BMI o 2 kg/m2 zwiększa ryzyko o 7%, a wzrost obwodu talii o 2 cm zwiększa ryzyko o 4%[70]. Nadwaga i otyłość jest związana z 11% przypadków raka jelita grubego. Ryzyko raka może być zwiększone o 30–70%[71]. Otyłość jest związana ze zwiększonym ryzykiem raka okrężnicy u mężczyzn i kobiet, przy czym ryzyko jest znacząco większe u mężczyzn. Ryzyko raka odbytnicy jest większe u mężczyzn, ale u kobiet nie zaobserwowano korelacji otyłości z rakiem odbytnicy[72][73]. Wykazano, że otyłość brzuszna zwiększa ryzyko pojawienia się gruczolaka w porównaniu do osób bez otyłości[74][75]. Cukrzyca[edytuj | edytuj kod] Cukrzyca jest związana z podwyższonym ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego[76][77][78][79]. Ryzyko dotyczy obu płci i lokalizacji w okrężnicy oraz odbytnicy[80]. Zwiększone ryzyko prawdopodobnie jest rezultatem stymulacji wzrostu komórek przez insulinę i IGF oraz ułatwieniu wykorzystania glukozy przez komórki nowotworowe[79][31][81]. Ponadto wykazano, że chorzy z cukrzycą mają gorsze rokowanie i wyższe ryzyko zgonu z powodu raka jelita grubego niż chorzy bez cukrzycy[82]. Niska aktywność fizyczna[edytuj | edytuj kod] Niska aktywność fizyczna wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jelita grubego[83][31]. U 25%–33% chorych na raka jelita grubego stwierdza się powiązane modyfikowalne czynniki ryzyka: otyłość i brak aktywności fizycznej[28]. Istnieją dowody sugerujące, że wzrost aktywności fizycznej zmniejsza ryzyko zachorowania[84][85][28]. Zaobserwowano relację dawka-odpowiedź, a zatem większa częstość i intensywność aktywności fizycznej bardziej przekłada się na pomniejszenie ryzyka zachorowania[86][28]. Aktywność fizyczna redukuje ryzyko prawdopodobnie poprzez przyspieszenie tempa metabolizmu, obniżenia masy ciała i insulinooporności oraz przyspieszenia perystaltyki jelit[28]. Palenie tytoniu[edytuj | edytuj kod] Palenie tytoniu zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego[87][28][31]. Zwiększa ono 1,25-krotnie względne ryzyko zachorowania, a także zwiększa ryzyko zgonu z powodu raka jelita grubego[88]. Ryzyko jest proporcjonalne do dziennej ilości wypalanych papierosów, lat trwania nałogu, wypalonych paczkolat, a także w mniejszym stopniu niższego wieku rozpoczęcia palenia[89]. Palenie wykazuje większy związek z rakiem okrężnicy niż odbytnicy[89][90]. Zaobserwowano związek palenia z większym ryzykiem powstawania polipów w jelicie grubym[91]. Spadek ryzyka zachorowania po zaprzestaniu palenia do ryzyka populacyjnego obserwuje się dopiero po 30 latach od porzucenia nałogu[92]. Nieswoiste zapalenia jelit[edytuj | edytuj kod] Obraz endoskopowy lewej połowy okrężnicy u chorego z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Widoczne liczne owrzodzenia i utrata architektury błony śluzowej Do nieswoistych zapaleń jelita związanych z zwiększonym ryzykiem raka jelita grubego należy wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna. Ryzyko raka jest uzależnione od typu zapalenia jelita, długości trwania choroby i jej rozległości[93]. Metaanaliza długoterminowych badań z 2001 roku wskazuje na ryzyko raka we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego po 10 latach choroby wynoszące 1,6%, po 20 latach wynoszące już 8,3%, a po 30 latach choroby 18,4%[94]. Późniejsze wyniki Europejskich badań wskazują na niższe ryzyko rozwoju raka[95][93]. Z kolei metaanaliza badań oceniających ryzyko raka u chorych z chorobą Leśniowskiego-Crohna wskazuje na porównywalne, choć niższe ryzyko w stosunku do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego[93][93]. Ryzyko po 10 latach w chorobie Leśniowskiego-Crohna wynosi 2,9%, po 20 latach 5,6% i 8,3% po 30 latach choroby[96][93]. Ryzyko raka jest większe w przypadku rozległego zajęcia jelita grubego u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Niewielkie lub wręcz bez zwiększonego ryzyka dotyczy zajęcie odbytnicy lub esicy. Pośrednie ryzyko dotyczy zajęcie lewej połowy okrężnicy, a największe zajęcie całego jelita grubego (pancolitis)[94][97][95][98][93]. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) jest pozajelitową manifestacją nieswoistych zapaleń jelit, częściej występujące przy wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia raka jelita grubego. Wykazano, że 21% chorych z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych i nieswoistym zapaleniem jelit rozwija raka jelita grubego[99]. Występowanie sporadycznego raka jelita grubego w rodzinie chorego na nieswoiste zapalenie jelit dodatkowo zwiększa ryzyko zachorowania na raka[100][101]. Alkohol[edytuj | edytuj kod] Nadmierne spożywanie alkoholu etylowego niesie ze sobą zwiększone ryzyko raka jelita grubego[102]. Ryzyko jest proporcjonalne do ilości spożywanego alkoholu[103]. Wykazano, że chorzy spożywający ponad 45 g etanolu dziennie mają 1,4-krotnie zwiększone ryzyko zachorowania. Zwiększone ryzyko, choć mniejsze, jest obserwowane również przy spożyciu 30–40 g alkoholu[104][31]. Napromieniowywanie miednicy[edytuj | edytuj kod] Prawdopodobnie wcześniejsza radioterapia w obrębie miednicy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania[85][105][31]. Akromegalia[edytuj | edytuj kod] Chorzy na akromegalię są bardziej narażeni na pojawienie się gruczolaków jelita grubego[106] oraz rozwoju raka jelita grubego[107][31]. Występowanie rodzinne i czynniki genetyczne[edytuj | edytuj kod] W 20–30% przypadków raka jelita grubego obserwuje się jego rodzinne występowanie[108][109][110]. W 3–5% przypadków jest spowodowany definiowalnymi zespołami zwiększonej predyspozycji do nowotworów[108][109][111][110]. Zespół Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością, HNPCC) Zespół Lyncha jest zespołem zwiększonej predyspozycji genetycznej do nowotworów złośliwych, jest dziedziczony autosomalnie dominująco i uwarunkowany mutacjami genów odpowiedzialnych za naprawę DNA, najczęściej genów MSH2 i MLH1. Zespół Lyncha stanowi około 2–3% wszystkich raków jelita grubego[112][113][111][114]. Zespół wiąże się z 80% ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego[115][110]. Rak wykazuje skłonność do pojawiania się w prawej (proksymalnej) części jelita grubego oraz cechowania się niższym stopniem zróżnicowania (wyższy stopień złośliwości histologicznej) oraz komponentem śluzowym[116]. Zwykle rak jelita grubego pojawia się między 40. a 50. rokiem życia, średni wiek zachorowania wynosi 44 lat[117][116]. U około jednej trzeciej chorych rozwijają się inne nowotwory niż rak jelita grubego[111]. U kobiet najczęściej jest to rak trzonu macicy, którego ryzyko w ciągu życia wynosi 40–60%[116]. Ryzyko raka żołądka w ciągu życia wynosi około 13% i rak jajnika około 12%[118]. W zespole Lyncha obserwuje się również zwiększone ryzyko raka jelita cienkiego, raka nerki, raka moczowodu, a rzadziej raka podstawnokomórkowego skóry, raka dróg żółciowych i nowotworów centralnego układu nerwowego[119][120][118][121]. Rodzinny rak jelita grubego typu X (Familial Colorectal Cancer Type X, FCCX) Rodzinny rak jelita grubego typu X to zespół, w którym obserwuje się rodzinnie zwiększone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego i spełnione są kryteria Amsterdamskie, ale nie rozpoznaje się niedoborów lub defektu genów naprawy DNA[122][110][123]. Zgodnie z kryteriami Amsterdamskimi stwierdza się obecność co najmniej trzech członków rodziny chorych na raka jelita grubego, z czego jeden krewny wykazuje pokrewieństwo I stopnia w stosunku do pozostałych chorych, rak pojawia się w co najmniej dwóch pokoleniach i co najmniej jedno zachorowanie pojawia się przed 50. rokiem życia. Obserwuje się dziedziczenie autosomalne dominujące, jednak podłoże genetyczne pozostaje niepoznane[124]. Kryteria Amsterdamskie, ale bez rozpoznanej mutacji lub niedoborów genów naprawy DNA spełnia 40–50% rodzin spełniających te kryteria[110][122]. Rak pojawia się w późniejszym wieku niż w zespole Lyncha i ryzyko pojawienia się raka u krewnych jest niższe niż zespole Lyncha[110]. W zespole nie obserwuje się zwiększonego ryzyka występowania nowotworów innych niż raka jelita grubego[122]. Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) Preparat po profilaktycznej kolektomii w zespole rodzinnej polipowatości gruczolakowatej. Widoczne liczne bardzo małe polipy. Bardzo liczne polipy w obrazie endoskopowym esicy w przebiegu zespołu rodzinnej polipowatości gruczolakowatej Rodzinna polipowatość gruczolakowata jest zespołem predyspozycji do nowotworów dziedziczona autosomalnie dominująco uwarunkowanym mutacją w genie APC. Zespół charakteryzuje się bardzo licznymi gruczolakami na całej długości jelita grubego oraz cienkiego, a także w żołądku. Gruczolaki predysponują do rozwoju raka jelita grubego, którego ryzyko jest bliskie 100%[125]. Stanowi drugi pod względem częstości występowania zespół predyspozycji do raka jelita grubego, odpowiada za około 1% wszystkich przypadków raka w tej lokalizacji[108]. Polipy są obecne u połowy chorych w wieku 15 lat i u 95% chorych w wieku 35 lat[126]. Liczba polipów może się wahać od kilkuset do kilku tysięcy[108]. Zwykle rak rozwija się około 35. roku życia, choć rzadko bywa obecny przed 20. rokiem życia[126]. Zespołowi rodzinnej polipowatości gruczolakowatej towarzyszą również inne nowotwory złośliwe i łagodne. Obejmują one rak tarczycy, gruczolakorak jelita cienkiego, hepatoblastoma, rak trzustki, rak żołądka, rak nadnerczy i gruczolaki nadnerczy, guzy mózgu (głównie rdzeniak)[126]. Zespół Peutza-Jeghersa Zespół Peutza-Jeghersa jest zespołem zwiększonej predyspozycji genetycznej do nowotworów złośliwych dziedziczony autosomalnie dominująco i uwarunkowany mutacją genu supresorowego LKB1 (STK11). W zespole Peutza-Jeghersa występują hamartomiczne polipy w przewodzie pokarmowym, melanoza skóry i błon śluzowych głównie okolicy warg ust, jamy ustnej, narządów płciowych, kończyn oraz odbytu. Zwiększona predyspozycja w różnym stopniu dotyczy wzrostu ryzyka zachorowania na raka jelita cienkiego, raka żołądka, raka jelita grubego, raka trzustki, raka przełyku, raka piersi, raka szyjki macicy, raka trzonu macicy, raka jajnika, raka płuca i raka jądra[127][128]. Ryzyko pojawienia się złośliwego nowotworu przewodu pokarmowego w ciągu życia chorego wynosi 70%, a łącznie z pozostałymi nowotworami 90%[129][130]. Ryzyko raka jelita grubego w wieku 40 lat wynosi 3%, w wieku 50 lat 5%, w wieku 60 lat 15% i 39% w wieku 70 lat[129]. Zespół może odpowiadać za 0,01% wszystkich przypadków raka jelita grubego[131]. Polipowatość młodzieńcza Polipowatość młodzieńcza jest rzadkim zespołem predyspozycji do nowotworów dziedziczona autosomalnie dominująco o niepełnej penetracji genu, najczęściej uwarunkowanymi mutacjami w genach SMAD4 (MADH4) lub BMPR1A. W zespole występują hamartomiczne polipy najczęściej dotyczące jelita grubego (98% przypadków), ale również żołądka w 14% przypadków, jelita czczego i krętego w 7% i dwunastnicy w 2% przypadków[132][130]. Ryzyko rozwinięcia raka jelita grubego w wieku 35 lat wynosi 17–22%, a ryzyko rozwoju raka żołądka w ciągu życia wynosi 10–21%[131][130]. Polipowatość związana z mutacją MYH (MAP) Polipowatość związana z mutacją MYH jest rzadkim zespołem predyspozycji do nowotworów dziedziczonym autosomalnie recesywnie związany z mutacją genu MYH naprawiającego DNA. Klinicznie naśladuje późno pojawiający się zespół polipowatości rodzinnej[133]. Zwykle stwierdza się około 100 polipów. Zespół niesie ze sobą 70–80% ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, który zwykle pojawia się około 50. roku życia. Prawdopodobnie nowotwory poza jelitem grubym nie są charakterystycznym elementem zespołu, jednak mogą one wystąpić[134]. Zapobieganie i badania przesiewowe[edytuj | edytuj kod] Polip w jelicie grubym, obraz kolonoskopowy. Profilaktyka wtórna polega na programie badań przesiewowych za pomocą kolonoskopii. Zabieg polipektomii podczas kolonoskopii Pętla do polipektomii Dodatni test na obecność krwi utajonej w kale metodą gwajakolową Metoda immunochromatograficzna badania na obecność krwi utajonej w kale Profilaktyka raka jelita grubego jest oparta o walkę z modyfikowalnymi czynnikami ryzyka i program badań przesiewowych. Profilaktyka pierwotna[edytuj | edytuj kod] Profilaktyka pierwotna obejmuje zwalczanie czynników ryzyka choroby. Profilaktyka pierwotna raka jelita grubego jest oparta na wpływie na modyfikowalne czynniki ryzyka. Kluczowa jest zmiana błędów dietetycznych polegających na zbyt wysokim spożyciu czerwonego mięsa i nasyconych kwasów tłuszczowych pochodzących głównie ze zwierzęcych produktów spożywczych oraz zbyt niskim spożyciu warzyw i owoców. Szczególnie smażone i grillowane czerwone mięso jest obarczone sprzyjaniem rozwojowi raka jelita grubego[30]. Zaleca się redukcje spożycia czerwonego mięsa oraz tłuszczów pochodzenia zwierzęcego i zamianę ich na drób, ryby i tłuszcze roślinne[135]. Warzywa i owoce wykazują działanie ochronne w raku jelita grubego i mogą w pewnym stopniu redukować ryzyko rozwoju raka[30]. Zaleca się zaprzestanie palenia tytoniu, które jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka jelita grubego. Palenie nie tylko zwiększa ryzyko raka jelita grubego, ale również chorób układu krążenia, w tym zawału mięśnia sercowego i innych nowotworów złośliwych, w tym raka płuc, raka sutka, raka trzustki, raka pęcherza moczowego i nowotworów głowy i szyi. Szczególnie istotne jest zniechęcanie do palenia młodzieży i młodych dorosłych oraz zachęcanie do rzucenia palenia, ponieważ spadek ryzyka zachorowania obserwuje się dopiero po wielu latach od zaprzestania palenia tytoniu[92][135]. Ważna jest walka z otyłością, cukrzycą i zbyt niską aktywnością fizyczną. Otyłość typu centralnego, błędy dietetyczne, hiperinsulinemia związana z insulinoopornością oraz siedzący tryb życia sprzyjają rozwojowi raka jelita grubego. Zaleca się utrzymanie prawidłowej wagi i regularną aktywność fizyczną[136]. Profilaktyka wtórna[edytuj | edytuj kod] Profilaktyka wtórna obejmuje wczesne rozpoznawanie zmian przednowotworowych na podstawie badań przesiewowych. Rak jelita grubego rozwija się dość powoli na bazie łagodnych polipów, co daje możliwość wczesnego wykrycia i likwidacji zmian przednowotworowych lub wczesnego wykrycia i skutecznego leczenia niezaawansowanego raka[137]. Podstawowym celem badania przesiewowego jest redukcja śmiertelności z powodu choroby nowotworowej. Badania przesiewowe w raku jelita grubego obejmują badanie na obecność krwi utajonej w kale lub kolonoskopię[138]. Strategie badań przesiewowych W różnych krajach przyjęto różne strategie badań przesiewowych raka jelita grubego. Polegają one na badaniu na obecność krwi utajonej w kale wykonywanym co 1–2 lata lub kolonoskopii wykonywanej co 10 lat. Badanie przesiewowe jest zalecane u chorych powyżej 50. roku życia[138]. W większości krajów Europejskich badaniem przesiewowym jest badanie na obecność krwi utajonej w kale metodą immunochromatograficzną. W Stanach Zjednoczonych, Niemczech, Polsce i Włoszech w ramach badań przesiewowych wykonuje się kolonoskopię[137]. W Polsce program badań przesiewowych obejmuje osoby w wieku 50–65, bez krwawienia z przewodu pokarmowego, biegunki, zaparć, anemii lub utraty masy bez znanej przyczyny w ciągu ostatnich miesięcy, które mogą być wskazaniami do diagnostycznej, a nie przesiewowej kolonoskopii. W przypadku występowania raka u członka rodziny w pierwszym stopniu pokrewieństwa badanie przesiewowe wykonuje się również u osób w wieku 40–49 lat[137]. Kolonoskopia Kolonoskopia jest badaniem endoskopowym umożliwiającym zobrazowanie całej śluzówki jelita grubego i wykonie niektórych zabiegów, w tym pobranie biopsji i usunięcie polipa. Przesiewowa kolonoskopia powinna obejmować inspekcję całego jelita grubego aż do kątnicy. Kolonoskopia powinna być wykonana z wykonaniem dożylnej sedacji, która redukuje nieprzyjemne odczucia związane z zabiegiem. Konieczne jest dobre przygotowanie do badania poprzez podanie odpowiednich środków przeczyszczających i właściwe nawodnienie[138]. Kolonoskopia pozwala oprócz wczesnego wykrycia raka na zmniejszenie częstości występowania tej choroby poprzez rozpoznawanie i usuwanie polipów, na bazie których może rozwinąć się rak inwazyjny[139][140][141][138]. Wykazano, że usunięcie polipów redukuje częstość występowania raka o 75–90%[138]. Badanie na obecność krwi utajonej w kale Coroczne badanie na obecność krwi utajonej w kale jest jednym z możliwych strategii badań przesiewowych. Badanie pozwala na wykrycie obecności niewidocznej w kale krwi, która może być związana z obecnością krwawiącego guza w przewodzie pokarmowym, ale również innych patologii prowadzących do krwawienia. Stwierdzenie obecności krwi w kale skłania do pogłębienia diagnostyki, przede wszystkim do wykonania kolonoskopii, która może potwierdzić lub wykluczyć chorobę nowotworową. Podstawowym ograniczeniem badania jest konieczność występowania krwawienia z guza[142]. Metaanaliza kilku badań wykazała, że badanie na obecność krwi utajonej w kale co roku lub co dwa lata o 16% zmniejsza śmiertelność na raka jelita grubego[143]. Badanie na obecność krwi w kale metodą gwajakolową cechuje się jednak stosunkowo niską czułością diagnostyczną dla wykrywania raka jelita grubego sięgającą 25–40% i również niską czułością w wykrywaniu zaawansowanych gruczolaków (16–30%)[144][138]. Konieczne jest pobranie trzech próbek i zastosowanie się do zaleceń niespożywania produktów spożywczych zawierających hemoglobinę[144]. Badanie na obecność krwi w kale metodą gwajakolową daje fałszywe wyniku w przypadku krwawienia do przewodu pokarmowego z innych powodów niż rak[144]. Metoda immunochromatograficzna jest oparta na wykrywaniu ludzkiej hemoglobiny. Zatem metoda nie wymaga zachowania odpowiedniej diety przed badaniem i jest niewrażliwa na krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego, ponieważ hemoglobina ulega rozkładowi w górnej części przewodu pokarmowego. Metoda jest też bardziej czuła niż metoda gwajakolowa[142]. Czułość metody immunochromatograficznej w wykrywaniu raka wynosi 60–90%, a dla wykrywania gruczolaków wynosi 30–70%[144]. Nadzór nad szczególnymi grupami ryzyka[edytuj | edytuj kod] Zespół Lyncha Zaleca się przeprowadzanie regularnej kolonoskopii co 1-2 lata od 20–25. roku życia. Badanie przesiewowe w kierunku raka endometrimu i raka jajnika rozpoczyna się 30–35. roku życia i polega na badaniu ginekologicznym, wykonaniu USG i badaniu CA 125. W profilaktyce raka żołądka zaleca się eradykację Helicobacter pylori i gastroskopię co 1–3 lata. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju raka zmniejsza przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego, choć dawka i długość leczenia nie zostały ustalone. Profilaktyczna kolektomia nie jest zalecana, ale w przypadku pojawienia się raka jelita grubego należy rozważyć rozszerzoną kolektomię ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów synchronicznych i metachronicznych[122]. Rodzinny rak jelita grubego typu X Zaleca się przeprowadzania regularnej kolonoskopii co 3–5 lat zaczynając je 5–10 lat wcześniej niż najwcześniejszy przypadek raka w rodzinie[122]. Zespół rodzinnej polipowatości gruczolakowatej W rodzinach z rozpoznaną mutacją genu APC zaleca się kolonoskopię co 2 lata 18–20. roku życia. W rodzinach bez rozpoznanej mutacji genu APC wykonuje się sigmoidoskopię lub kolonoskopię co 2 lata aż do 40. roku życia, następnie co 3–5 lat do 50. roku życia i wówczas nadzór może być przerwany jeśli nie stwierdzono polipów. W przypadku wykrycia gruczolaków kolonoskopia jest wykonywana co roku aż do planowej kolektomii[122]. Badania przesiewowe w kierunku innych nowotworów niż rak jelita grubego są przeprowadzane od momentu rozpoznania polipów lub od 25–30. roku życia. Gastroskopia powinna być przeprowadzana co 5 lat. Niektórzy autorzy sugerują wykonywanie kontrastowego badania radiologicznego lub endoskopii kapsułkowej. Konieczne jest coroczne wykonywanie USG tarczycy i szyjki macicy u kobiet. Zaleca się wykonywanie TK lub MRI jamy brzusznej u chorych z wywiadem guza desmoidalnego. Zaleca się wykonanie profilaktycznej kolektomii z zachowaniem zwieraczy odbytu. Uzupełniająco mogą być stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne: sulindak i celekoksyb[122]. Chemioprofilaktyka raka jelita grubego[edytuj | edytuj kod] Niesteroidowe leki przeciwzapalne Kilka badań wskazuje, że regularne przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryna) przez pięć lat w dawce 300 mg dziennie zmniejsza ryzyko rozwoju łagodnych gruczolaków i ryzyko rozwoju na ich bazie raka jelita grubego, które jest mniejsze po 10-letnim opóźnieniu od stosowania leków[145][146][147]. Związek kwasu acetylosalicylowego z zapobieganiem raka jest mniejszy jeśli jest stosowany w dawce niższej niż 300 mg dziennie[148]. Selektywne inhibitory COX-2 (koksyby) celekoksyb i rofekoksyb zmniejszają ryzyko nawrotu gruczolaków[149][150][151], jednak ich użycie wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego[152][153]. Sulindak, niesteroidowy lek przeciwzaplany, zmniejsza ilość i wielkość polipów w zespole rodzinnej polipowatości gruczolakowatej[154][155]. Kwas acetylosalicylowy i inhibitory COX redukują ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, jednak ich stosowanie w populacji ogólnej nie jest uzasadnione i jest niezalecane, ze względu na ryzyko niekorzystnego działania w postaci zwiększonego ryzyka udaru mózgu i krwawienia z przewodu pokarmowego w przypadku aspiryny i zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku koksybów, które przeważają nad ewentualnymi korzyściami[135]. W niektórych niewielkich populacjach o szczególnie wysokim ryzyku raka korzyści z takiej profilaktyki przeważają nad ryzykiem związanym z działaniami niepożądanymi[135][138]. Statyny Wyniki metaanalizy nie potwierdzają by statyny stosowane w leczeniu hipercholesterolemii zmniejszały ryzyko rozwoju raka jelita grubego[156][138]. Epidemiologia[edytuj | edytuj kod] Standaryzowany wskaźnik umieralności względem wieku z powodu raka jelita grubego na 100 000 w 2004 roku[157] 27,5 brak danych Nowe przypadki raka jelita grubego w Polsce w 2010 roku według wieku i płci Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów. Pod względem zapadalności na świecie u kobiet stanowi drugi po raku piersi nowotwór złośliwy, a u mężczyzn trzeci po raku płuca i raku prostaty[3][4]. Stanowi aż 10% wszystkich nowotworów złośliwych u ludzi[4]. W 2012 roku na świecie rozpoznano 1 340 000 przypadków raka jelita grubego, co stanowiło około 10% wszystkich przypadków nowotworów złośliwych i 690 000 przypadków zgonów na świecie, co stanowi około 8% zgonów z powodu choroby nowotworowej[5][158][159]. W 2012 roku w Europie rozpoznano 450 000 przypadków raka jelita grubego i 215 000 przypadków zgonów[160][161]. W Stanach Zjednoczonych średnie ryzyko zachorowania w ciągu życia na raka jelita grubego ocenia się na 5% dla mężczyzn i 4,7% dla kobiet[162]. Zapadalność na świecie jest znacznie zróżnicowana i występują ponad dziesięciokrotne różnice w częstości zachorowań. Większość przypadków występuje w krajach rozwiniętych[28]. Najwyższą zapadalność sięgającą 40 przypadków na 100 000 obserwuje się w Europie Zachodniej, Stanach Zjednoczonych, Australii i Nowej Zelandii, podczas gdy najniższą zapadalność stwierdza się z Azji, Afryce, Ameryce Południowej[28][159]. W Europie Zachodniej, Północnej i Stanach Zjednoczonych obserwuje się stabilizację częstości występowania. Z kolei z Europie Środkowej i Wschodniej, niektórych krajach Azjatyckich obserwuje się wzrost zapadalności na raka jelita grubego, co jest związane ze wzrostem zamożności tych społeczeństw[28]. Zdecydowana większość (90–95% przypadków) zachorowań pojawia się po 50. roku życia[159][28]. Średni wiek w momencie rozpoznania wynosi 64 lata[163]. Na świecie częstość występowania raka jelita grubego u kobiet i mężczyzn jest porównywalna[163], choć choroba częściej dotyczy mężczyzn[164]. U kobiet częściej obserwuje się prawostronne występowanie raka jelita grubego[164][165]. Kobiety osiągają lepsze przeżycia całkowite niż mężczyźni[163]. Większe ryzyko zachorowania na raka jelita grubego dotyczy osób rasy czarnej[162]. Polska jest krajem o średniowysokiej częstości zachorowań. Zapadalność u mężczyzn wynosi 30 przypadków na 100 000, a u kobiet 18 przypadków na 100 000[159]. W Polsce w 2010 roku rozpoznano 15600 przypadków raka jelita grubego, z czego 8700 przypadków u mężczyzn i 7100 przypadków u kobiet[159]. Obserwuje się tendencję wzrostową zapadalności i również umieralności na raka jelita grubego[137][166][167]. Od 1980 roku stwierdzono czterokrotny wzrost zachorowań u mężczyzn i trzykrotny wzrost u kobiet[159][137]. Histopatologia[edytuj | edytuj kod] Rak jelita grubego. Obok guza widoczne dwa polipy Rak jelita grubego Przekrój poprzeczny przez gruczolakorak wstępnicy wywodzący się z gruczolaka kosmkowego Gruczolakorak jelita grubego Gruczolakorak jelita grubego Gruczolakorak śluzowy Gruczolakorak sygnetowaty Gruczolakorak rdzeniasty Raki jelita grubego w klasyfikacji WHO z 2010 roku są dzielone[168][169]: gruczolakorak (ang. adenocarcinoma, ICD-O 8140/3), śluzowy (ang. mucinous adenocarcinoma, ICD-O 8480/3), sygnetowaty (ang. signet ring cell carcinoma, ICD-O 8490/3), rdzeniasty (ang. medullary carcinoma, ICD-O 8510/3), sitowaty typu czopiastego (ang. cribriform comedo-type adenocarcinoma, ICD-O 8201/3), drobnobrodawkowaty (ang. micropapillary carcinoma, ICD-O 8265/3), ząbkowany (ang. serrated adenocarcinoma, ICD-O 8213/3), rak płaskonabłonkowy (ang. squamous cell carcinoma, ICD-O 8070/3), rak gruczołowopłaskonabłonkowy (ang. adenosquamous carcinoma, ICD-O 8560/3), rak niezróżnicowany (ang. undifferentiated carcinoma, ICD-O 8020/3), rak wrzecionowatokomórkowy (ang. spindle cell carcinoma, ICD-O 8032/3), rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości (ang. high grade neuroendocrine carcinoma, ICD-O 8246/3), wielkokomórkowy (ang. large cell, ICD-O 8013/3), drobnokomórkowy (ang. small cell, ICD-O 8041/3). Gruczolakorak stanowi 90–95% wszystkich nowotworów złośliwych jelita grubego u człowieka[170][171][172][173][174]. Zdecydowana większość guzów jest zlokalizowana w esicy i odbytnicy[175]. Najczęściej jest zlokalizowany w odbytnicy (30–50% przypadków), esicy (15–20%), następnie we wstępnicy (14%), poprzecznicy (9%) i zstępnicy (6%)[15]. Obserwuje się wzrost częstości zachorowań na raka położonego po prawej połowy jelita grubego i zmniejszenie częstości zachorowań na raka dystalnej części jelita grubego[176][177]. U osób poniżej 10 mm lub obecność >20% elementu kosmkowego (polipy cewkowo-kosmkowe i kosmkowe)[201]. Zmiany ząbkowane[edytuj | edytuj kod] Zamiany ząbkowane stanowią heterogenną grupę zmian wykazujących ząbkowaną architekturę przekroju gruczołu, związaną z nadmiernym pofałdowaniem nadmiernie rozrośniętego nabłonka gruczołowego[199][170]. Polip hiperplastyczny Polipy hiperplastyczne stanowią zdecydowaną większość zmian ząbkowanych. Są to niewielkie zmiany o wielkości około 5 mm, rzadko przekraczające wielkość 10 mm. Zwykle są położone w lewej połowie jelita grubego. Makroskopowo polip hiperplastyczny jest trudny do odróżnienia od gruczolaków. Mikroskopowo budują go podłużne, proste krypty zawierające w świetle ząbkowanie tworzone przez nadmiernie rozrośnięte komórki nabłonka. Strefa proliferacyjna jest ograniczona do części podstawnej krypt, która pozostaje wąska i nie zawiera ząbkowania[170]. Nie stwierdza się dysplazji[199]. Gruczolak ząbkowany siedzący i polip ząbkowany siedzący Pojęcia gruczolak ząbkowany siedzący i polip ząbkowany siedzący są stosowane zamiennie[170]. Stanowią około 1–9% polipowatych zmian jelita grubego[198]. Mikroskopowo cechuje się obecnością cech dysplazji. Występuje nadmierne ząbkowanie, które występuje na całej długości krypty, poszerzenie krypty i obecność rozgałęzień krypt. W przeciwieństwie do polipów hiperplastycznych gruczolak/polip ząbkowany siedzący stanowi zmianę przednowotworową[170]. Tradycyjny gruczolak ząbkowany Tradycyjny gruczolak ząbkowany jest stosunkowo rzadką zmianą, stanowi około 1% zmian polipowatych jelita grubego. Mikroskopowo również należy do zmian ząbkowanych, ale prezentuje obecność cech utkania cewko-kosmkowego lub kosmkowego[198][200]. Charakteryzuje się neoplazją nabłonka niskiego stopnia, rzadziej wysokiego stopnia, z ząbkowaniem nabłonka[170]. Występują wydłużone jądra komórkowe, pseudonawartwienia jąder i eozynofilna cytoplazma[203]. Typowa jest obecność krypt ektopowych[200]. Zwykle występują po lewej połowie jelita grubego[203]. Patogeneza[edytuj | edytuj kod] Widoczny rak oraz trzy polipy. Schemat przedstawia różne klonalne mutacje oznaczone różnymi kolorami, które ostatecznie doprowadziły w jednym z gruczolaków do gruczolakoraka Karcynogeneza raka jelita grubego nie jest całkowicie poznana. Istotą tego procesu jest powstanie kaskady zmian genetycznych i cytogenetycznych w rezultacie długiej ekspozycji na środowiskowe i wrodzone czynniki ryzyka raka zaburzające homeostazę komórkową[204]. Karcynogeneza jest procesem wieloetapowym. Pojedyncza mutacja nie jest wystarczająca do rozwoju raka, a choroba jest efektem wielu kolejnych mutacji[205][206]. Kolejne mutacje pojawiają się w różnym czasie w różnych miejscach materiału genetycznego[207]. Mutacje prowadzą do wyłączenia niektórych genów lub przeciwnie do wzmocnienia ich transkrypcji[208]. Karcynogeneza raka jelita grubego może by podzielona na inicjację, promocję i progresję[205]. W najw

Odpowiedz Cytuj
Serios 29-12-15 11:48

Artykuł na medal Chemioterapia nowotworów[edytuj] Kobieta leczona docetakselem z powodu raka piersi Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem celowanym ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy pomiędzy dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie. Choć stosowane leki różnią się budową i mechanizmem działania, to wszystkie cytostatyki są skierowane przeciw szybko dzielącym się komórkom, jakimi są komórki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie mają jednak ściśle wybiórczego charakteru, choć ich najintensywniejsze działanie jest obserwowane w nienormalnie szybko dzielących się komórkach nowotworowych: wpływają one również na inne szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najczęstszymi działaniami niepożądanymi chemioterapii: zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynności szpiku (powodującym spadek ilości erytrocytów, leukocytów i trombocytów). Główną przeszkodą w uzyskaniu klinicznej skuteczności są efekty toksyczne w prawidłowych tkankach oraz rozwój oporności guza na podawane leki. Obecnie wiele chorób nowotworowych jest uleczalnych za pomocą chemioterapii samodzielnej lub połączonej z innymi metodami leczenia. Część z tych chorób, szczególnie choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i nowotwory wieku dziecięcego, również jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w której nie przewiduje się całkowitego wyleczenia, celem chemioterapii może być samo wydłużenie przeżycia mające szczególne znaczenie dla chorych w starszym wieku lub chorych z licznymi chorobami współistniejącymi. Ważnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, które pozwala zmniejszyć uciążliwość choroby i poprawić komfort życia. Spis treści [ukryj] 1 Historia 2 Cytostatyki 2.1 Leki alkilujące 2.2 Antymetabolity 2.2.1 Antagonisty kwasu foliowego 2.2.2 Analogi zasad purynowych 2.2.3 Analogi zasad pirymidynowych 2.3 Inhibitory mitozy 2.3.1 Alkaloidy barwinka różyczkowego 2.3.2 Taksany 2.4 Antybiotyki cytostatyczne 2.4.1 Antracykliny 2.4.2 Aktynomycyny 2.4.3 Mitoksantron 2.4.4 Bleomycyna 2.4.5 Mitomycyna 2.5 Inhibitory topoizomerazy 3 Mechanizm działania 4 Strategie lecznicze 5 Schematy lecznicze 6 Dawkowanie 7 Droga podania 7.1 Droga doustna 7.2 Droga dożylna 7.3 Droga dotętnicza 7.4 Izolowana perfuzja i infuzja 7.5 Chemioterapia dootrzewnowa 7.6 Droga dokanałowa 7.7 Leczenie miejscowe 8 Oporność 8.1 Oporność kinetyczna 8.2 Oporność biochemiczna 8.3 Oporność farmakologiczna 9 Działania niepożądane 9.1 Mielosupresja i immunosupresja 9.2 Niedokrwistość 9.3 Neutropeniczne zapalenie jelit 9.4 Uszkodzenie przewodu pokarmowego 9.5 Nudności i wymioty 9.6 Powikłania sercowo-naczyniowe 9.7 Hepatotoksyczność 9.8 Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapią 9.9 Nefrotoksyczność 9.10 Uszkodzenie płuc 9.11 Powikłania wynaczynienia cytostatyku 9.12 Zespół przewlekłego zmęczenia 9.13 Wypadanie włosów 9.14 Zespół lizy guza 9.15 Wtórne nowotwory 9.16 Bezpłodność 9.16.1 Toksyczność u mężczyzn 9.16.2 Toksyczność u kobiet 9.17 Teratogenność i mutagenność 9.17.1 Teratogenność i mutagenność w ciąży 9.17.2 Teratogenność i mutagenność po zakończonym leczeniu cytostatykami 9.18 Zaburzenia poznawcze 10 Skuteczność 11 Narażenie zawodowe na leki przeciwnowotworowe 12 Uwagi 13 Przypisy 14 Bibliografia Historia[edytuj | edytuj kod] Sidney Farber, uważany za ojca nowoczesnej chemioterapii Początki programu badań nad chemioterapią, około 1950 roku Początek leczenia nowotworów za pomocą substancji chemicznych datuje się na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadził salwarsan – pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapoczątkowało to nową metodę leczenia chorób – chemioterapię[1][2]. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe były leczone wyłącznie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, metody te dominowały aż do lat 60. XX wieku[1]. Odkrycie pierwszych skutecznych leków przeciwnowotworowych jest związane z gazem musztardowym, który podczas I wojny światowej był stosowany jako bojowy środek trujący. Wówczas lekarze wojskowi zauważyli, że ofiary stosowania tego gazu często umierały w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego[3][4]. Przełomem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi był niemiecki nalot na włoski port Bari, w wyniku którego doszło do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stanów Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset osób. Stwierdzono, że u ofiar szpik kostny oraz węzły chłonne były znacznie uboższe w limfocyty. W związku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym chłoniakiem, który w wyniku eksperymentalnego leczenia uległ regresji. Torakochirug Gustaf Lindskog przekonał ich do wykonania próby na chorym chłoniakiem nieziarniczym powodującym niedrożność dróg oddechowych. Poprawa, choć tymczasowa, była znakomita. Mimo że wstępne badania przeprowadzono jeszcze w 1943 roku, to ich wyników nie ujawniono do 1946 roku[1][5][6][7]. Kolejnym ważnym wydarzeniem było odkrycie antagonistów kwasu foliowego. Zauważono, że brak kwasu foliowego może powodować obraz podobny do działania iperytu azotowego, a jednocześnie wówczas błędnie uważano, że kwas foliowy może stymulować proliferację klonów ostrej białaczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracował antagonistę kwasu foliowego aminopterynę oraz metotreksat (amethopterin). Następnie w 1948 roku Farber przetestował antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, uzyskując remisje[1][8][9]. Wykazał tym samym, że jest możliwe farmakologiczne leczenie nowotworów. W 1951 roku metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi[10], choć pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guzów litych był 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkrył, że niektóre komórki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystują uracyl w swoim metabolizmie i zablokował ten szlak metaboliczny poprzez „fałszywy” substrat: fluorouracyl[1][11]. W 1951 wprowadzono pierwsze tiopuryny: tioguaninę i merkaptopurynę[1][12]. W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomocą metotreksatu uzyskali pierwsze całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosmówki[13]. W 1960 do obrotu wszedł pierwszy alkaloid barwinka różyczkowego – winblastyna – a w 1963 winkrystyna[14]. Mimo coraz nowszych leków tylko niewielki odsetek pacjentów osiągał krótkotrwałe remisje, co było związane z szybkim rozwojem oporności komórek nowotworowych na stosowane leki. W 1962[15] Freireich zaproponował połączenie czterech leków w pełnych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowało dłuższymi i częstszymi remisjami[1][16]. W 1965 roku przypadkowo odkryto, że elektroliza platynowymi elektrodami spowodowała powstanie rozpuszczalnego związku platyny, który hamował podział bakterii. Zaowocowało to opracowaniem cisplatyny[17]. Na początku lat 70. zaczęto stosować uzupełniającą (adiuwantową) chemioterapię, a w połowie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane[1]. Cytostatyki[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Leki cytostatyczne. Leki alkilujące[edytuj | edytuj kod] Wiązania sieciujące w efekcie działania pochodnych nitrozomocznika Historycznie jest to najstarsza grupa leków przeciwnowotworowych. Cechują się zdolnością do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do białek, RNA i DNA. Zdolność do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej narażona na wytwarzanie wiązania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego[18]. Uszkodzona nić może ulec złamaniu podczas mitozy lub próby naprawy prowadząc do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki)[19]. Środki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupą aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami powodując uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie[19]. Działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w szybko dzielących się komórkach[20][18]. Do grupy należą pochodne iperytu azotowego (pierwszy i już praktycznie niestosowany związek chlormetyna, następnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna[21][22]. Antymetabolity[edytuj | edytuj kod] Jest to kilka grup leków, której cechą wspólną jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawidłowego DNA, które nie może ulegać replikacji[23]. Jest to grupa, której działanie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Antagonisty kwasu foliowego[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Antagonisty kwasu foliowego. Preparat metotreksatu (jednego z najstarszych i najszerzej stosowanych leków cytostatycznych) z wczesnych lat pięćdziesiątych Jest to grupa leków blokująca enzym reduktazę dihyrofolianową mający kluczowe znaczenie w przekształcaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy (FH4), który jest niezbędny w procesie syntezy zasad purynowych – składników RNA i DNA. W efekcie niedoborów kwasu foliowego dochodzi do zatrzymania syntezy DNA i podziałów komórki[24]. Najważniejszymi przedstawicielami tej grupy są metotreksat i pemetreksed[23]. Analogi zasad purynowych[edytuj | edytuj kod] Jest to grupa leków, której działanie jest oparte na strukturalnym podobieństwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analogów puryn należy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna[25]. Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), który blokuje reakcje związane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekształca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, która jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotydów purynowych[26]. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie działa tioguanina[27]. Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), który kompetycyjnie hamuje inkorporację prawidłowego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongację podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotydów i w konsekwencji zaburzenie zarówno syntezy, jak i naprawy DNA[28]. Fludarabina ma podobny mechanizm działania, w którym jej metabolit hamuje elongację łańcucha DNA. W odróżnieniu od innych antymetabolitów fludarabina jest aktywna w niedzielących się komórkach, ponieważ prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku jest aktywacja apoptozy[29]. Analogi zasad pirymidynowych[edytuj | edytuj kod] Do analogów zasad pirymidynowych zalicza się fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina)[25]. Fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylanowej, która syntetyzuje monofosforan tymidyny[30]. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zakłóca jego replikację. Gemcytabina blokuje przemianę fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny[31]. Inhibitory mitozy[edytuj | edytuj kod] Alkaloidy barwinka różyczkowego blokują wytwarzanie mikrotubul, a kolei taksany uniemożliwiają ich rozpad. Oba mechanizmy powodują nieprawidłową mitozę Hamowanie podziału komórkowego jest możliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, który jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosomów homologicznych do dwóch przeciwnych biegunów komórki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, których zaburzenie funkcji jest podstawą działania inhibitorów mitozy. Do inhibitorów mitozy zalicza się dwie grupy leków: alkaloidy barwinka różyczkowego oraz taksany. Obie grupy leków działają za pomocą całkowicie odmiennych mechanizmów. Mikrotubule są strukturami dynamicznymi podlegającymi ciągłej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegają tworzeniu się mikrotubul, a taksany uniemożliwiają demontaż mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i pobudzenie procesu apoptozy[32][33]. Są to leki swoiste dla fazy M, blokują podział w fazie G2 lub M[34]. Alkaloidy barwinka różyczkowego[edytuj | edytuj kod] Pierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza się winkrystynę, winblastynę, windezynę, winorelbinę. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują depolimeryzację mikrotubul. Wykazują wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z którą wiążąc się, powodują zmiany konformacyjne prowadzące do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podziałowych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy[35][36]. Taksany[edytuj | edytuj kod] Lek wyizolowano z kory cisa krótkolistnego (Taxus brevifolia). Do grupy należą paklitaksel i docetaksel. Taksany początkowo powodują nasilenie tworzenia mikrotubul, następnie wiążą się z β-tubuliną i poprzez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego. W rezultacie uniemożliwiają wędrówkę chromosomów homologicznych. Dochodzi do zatrzymania mitozy i aktywacji szlaku apoptozy[32][37][38]. Antybiotyki cytostatyczne[edytuj | edytuj kod] Inhibicja topoizomerazy I i topoizomerazy II Pewne substancje pomimo swojego działania bakteriobójczego nie znajdują zastosowania jako antybiotyki ze względu na swoje właściwości cytotoksyczne. Jest to grupa bardzo zróżnicowana pod względem budowy i mechanizmów działania. Do antybiotyków cytostatycznych zalicza się antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna), aktynomycyny (daktynomycyna), bleomycyna, mitomycyna, mitoksantron i amsakryna[39]. Antracykliny[edytuj | edytuj kod] Epirubicyna Antacykliny to antybiotyki wyizolowane z różnych gatunków Streptomyces. Są to leki o bardzo szerokim zastosowaniu w lecznictwie. Wpływają na zablokowanie topoizomerazy II i w efekcie ich działania dochodzi do nieprawidłowego dwuniciowego pęknięcia DNA i jego degradacji. Dodatkowo struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia-redukcji i powstawania wolnych rodników tlenowych, które mogą wywierać efekt przeciwnowotworowy. Działanie antracyklin najsilniej jest wyrażone w fazie S[40]. Aktynomycyny[edytuj | edytuj kod] Daktynomycyna jest cytostatykiem wyizolowany z bakterii Streptomyces. Mechanizm działania leku nie jest w pełni wyjaśniony. Antybiotyk wbudowuje się pomiędzy sąsiednią guaninę i cytozynę, co blokuje topoizomerazę II i prowadzi do dwuniciowego pęknięcia DNA[41]. Drugim mechanizmem może być stabilna interkalacja antybiotyku z DNA uniemożliwiająca jego replikację. Rozważanym mechanizmem jest również wytwarzanie wolnych rodników[42][43]. Mitoksantron[edytuj | edytuj kod] Działanie antybiotyku wynika z interkalacji do DNA oraz blokowania topoizomerazy II. Bleomycyna[edytuj | edytuj kod] Bleomycyna została wyizolowana ze Streptomyces verlicilus. Jest mieszaniną związków polipeptydowych, głównie bleomycyny A2 i B2. W wyniku połączenia się kompleksu bleomycyny z jonem żelazowym dochodzi do wytworzenia wysoce reaktywnych wolnych rodników, a następnie do rozerwania przez nie nici DNA, które jest zainicjowane odszczepieniem zasad pirymidynowych[44][45][46]. Mitomycyna[edytuj | edytuj kod] Mitomycyna została wyizolowana z Streptomyces caespitous. Lek w komórce jest metabolizowany do bardzo reaktywnego związku alkilującego. Jego działanie polega na silnym sieciowaniu DNA[47][48][49]. Inhibitory topoizomerazy[edytuj | edytuj kod] Struktura podwójnej helisy DNA sprawia, że nici są trudne do rozdzielenia, które jest jednak konieczne do przeprowadzenia replikacji DNA. Synteza bez dużego nakładu energii wymaga udziału enzymów, które czasowo i odwracalnie przerywają nić DNA (odwracalne nukleazy). Takimi enzymami są dwie topoizomerazy. Topoizomeraza I jest dzielona na dwie podklasy. Typ IA i IB, również topoizomeraza II jest dzielona na dwie podklasy IIA i IIB. Topoizomeraza I umożliwia rozcięcie jednej nici i rozwinięcie skręconych nici DNA, co jest konieczne do zapoczątkowania syntezy. Topoizomeraza pozwala na przerwanie obu nici i dodanie superskrętów ułatwiając przemodelowanie chromatyny[50]. Do inhibitorów topoizomerazy I zalicza się topotekan i irynotekan, a do inhibitorów topoizomerazy II etopozyd[51]. Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod] Cztery fazy cyklu komórkowego. G1 – faza przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, S – faza syntezy DNA, G2 – druga faza wzrostu i przygotowanie do podziału komórki, M – mitoza, faza w której dochodzi do podziału na dwie komórki Leki przeciwnowotworowe wywierają hamujący wpływ na podział komórkowy, choć mechanizm ich działania jest różny dla każdej grupy leków. Większość cytostatyków działa poprzez hamujący wpływ na mitozę (podział komórki) głównie poprzez uszkodzenie DNA oraz struktur odpowiedzialnych za podział komórki. Uszkodzenia ostatecznie kierują je w proces apoptozy[52]. Profil działania ukierunkowuje leki na szybko dzielące się komórki, jakimi są również komórki nowotworowe, choć jednocześnie ich nie selektywność wiąże się z toksycznością[53]. Działanie leków jest związane z działaniem na cykl komórkowy, który składa się z 4 faz obejmujący fazy przygotowania do podziału. Faza G1 jest fazą przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, faza S obejmuje intensywną replikację genomu komórki. Po fazie S komórka wkracza w krótki okres spoczynkowy (G2), po którym następuje faza M, w której komórka dzieli się na dwie. W prawidłowych warunkach komórka przechodzi w fazę spoczynkową G0, w której przez pewien okres nie ulega dalszym podziałom. Komórki nowotworowe charakteryzuje niepohamowany wzrost, a ich przyrost jest większy niż ubytek[54]. Podczas każdego cyklu chemioterapii leki nie zabijają wszystkich komórek nowotworowych, lecz tylko określoną ich część, niezależnie od absolutnej liczby komórek nowotworowych[55]. Ponieważ tylko część komórek zostaje zniszczona, dawki leków muszą być powtarzane[56]. Wykazano, że w miarę rozwoju masy guza zwolnieniu ulega dynamika podziałów komórkowych, zmniejsza się zarówno wskaźnik proliferacji, jak i czas podwojenia. Jest to związane z pewnym opóźnieniem rozwoju unaczynienia guza, które nie nadąża za szybkim wzrostem jego masy. Prowadzi to do niedotlenienia guza i komórki ulegają zatrzymaniu w fazie G0 lub ulegają nekrozie, stając się mniej wrażliwe na cytostatyki[57]. W konsekwencji guzy o małej masie są najbardziej wrażliwe na leki. Leczenie cytoredukcyjne za pomocą metod chirurgicznych, radioterapii czy leków nieswoistych dla fazy zmniejszają masę guza, zwiększając jego wrażliwość na leki[56][55]. Uzasadnia to również stosowanie leczenia adiuwantowego, także w przypadku gdy w stadium zaawansowanym są uważane za chemiooporne[54]. Niektóre leki działają tylko w określonej fazie cyklu komórkowego, nazywa się je lekami swoistymi dla fazy. W fazie G1 działanie wykazuje asparaginaza. W fazie S, gdzie występuje intensywna synteza DNA, działają antymetabolity (np. metotreksat, cytarabina, fluorouracyl). W fazie G2 działa bleomycyna i inhibitory topoizomerazy II (etopozyd, temipozyd). W fazie podziału M działają alkaloidy barwinka różyczkowego, taksany oraz inhibitory topoizomerazy I (topotekan, irynotekan)[58][55]. W przypadku leków swoistych dla fazy występuje ważne zjawisko synchronizacji. Niskie stężenie leku swoistego dla fazy powoduje jedynie zahamowanie cyklu komórkowego w fazie, na którą działa ten lek. Kolejna większa dawka wywiera wpływ na większą ilość komórek, ponieważ większa ich ilość wkracza w cykl komórkowy. Niestety zjawisko dotyczy również innych typów komórek, co powoduje duże nasilenie objawów niepożądanych. Leki swoiste dla fazy są bardziej skuteczne, gdy komórki nowotworowe intensywnie się dzielą. W odróżnieniu od leków swoistych dla fazy, leki nieswoiste dla fazy działają w każdym etapie cyklu komórkowego i są cytotoksyczne nawet dla wolniej dzielących się komórek. Przykładem takich leków są leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika i antracykliny[59][55]. Mogą spowodować zmniejszenie masy guza, co może przyczynić się do wzrostu wrażliwości na leki swoistych dla fazy[56][60]. Leki alkilujące wiążą się z kwasami karboksylowymi i grupami aminowymi DNA oraz białek. Leki te powodują liczne zmiany strukturalne w obrębie kwasów nukleinowych, a w konsekwencji podział komórki[22]. Antymetabolity wypierają naturalne metabolity i powodują powstawanie nieprawidłowych niefunkcjonalnych białek, w tym również enzymów. Powoduje to zaburzenie przemian metabolicznych i podziału komórek. Antagonisty zasad purynowych i pirymidowych powodują zablokowanie syntezy DNA. Antagonisty kwasu foliowego, blokując przemianę kwasu foliowego, prowadzą do zaburzenia syntezy kwasów nukleinowych[61]. Inhibitory topoizomerazy powodują zablokowanie ważnych enzymów odpowiedzialnych za syntezę DNA umożliwiających rozplecenie podwójnej helisy DNA. Powodują one zablokowanie kompleksu topoizomerazy związanego DNA i trwałe przerwanie nici, a następnie śmierć komórki[62]. Inhibitory mitozy mogą hamować budowę wrzeciona kariokinetycznego poprzez wiązanie się z tubuliną. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują rozpad mikrotubul, a taksany stabilizując mikrotubule, utrudniają ich depolimeryzację, upośledzając wędrówkę chromosomów, co ostatecznie blokuje podział komórki[63][64]. Niektóre antybiotyki, oprócz działania przeciwbakteryjnego, wykazują działanie cytostatyczne. Grupa nie znalazła zastosowania w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Antracykliny działają wielokierunkowo. Ulegają interkalacji do DNA, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych. Poprzez hamowanie działania topoizomerazy II i biotransformację do wolnych rodników powodują rozrywanie łańcuchów DNA. Również wykazują działanie toksyczne dla błony komórkowej, zwiększając jej płynność i przepuszczalność. Bleomycyna interkaluje z DNA, a jej metabolity poprzez reaktywne formy tlenu rozrywają łańcuch DNA. Mitomycyna powoduje powstanie wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA[39]. W związku z profilem działania leków, który jest ukierunkowany na szybko dzielące się komórki nowotworowe o wysokim współczynniku wzrostu guza (np. ostra białaczka limfoblastyczna, agresywne chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina), nowotwory o szybszym tempie wzrostu są bardziej podatne na chemioterapię, ponieważ większa proporcja komórek przechodzi proces podziału komórkowego w danym momencie. Nowotwory o wolniejszym tempie wzrostu (np. chłoniaki indolentne) zazwyczaj wykazują bardziej umiarkowaną odpowiedź na leczenie[65]. Strategie lecznicze[edytuj | edytuj kod] Istnieje wiele strategii podawania cytostatyków. Chemioterapia może być podawana z założeniem wyleczenia, wydłużenia przeżycia, ale bez możliwości całkowitego wyleczenia lub jako leczenie paliatywne (łagodzące objawy choroby nowotworowej). Wyróżnia się następujące strategie lecznicze: Chemioterapia może być zastosowana w połączeniu z innymi metodami leczenia nowotworów, w tym metodami chirurgicznymi, radioterapią i leczeniem celowanym[66]. Chemioterapia skojarzona jest to metoda, w której stosuje się wiele różnych leków jednocześnie. Leki różnią się mechanizmami działania oraz efektami ubocznymi[66][67]. Chemioterapia neoadiuwantowa jest to metoda, w której pierwszej kolejności przed innymi metodami leczenia stosuje się terapię cytostatykami. Ten typ leczenia stosuje się w terapiach zakładających wyleczenie[66]. Jest też stosowane w razie dużego guza uniemożliwiającego przeprowadzenie operacji chirurgicznej. Zmniejszenie masy i rozmiarów guza może pozwolić wykonać radykalny zabieg operacyjny[68][69]. Chemioterapia adiuwantowa (uzupełniająca) jest stosowana po radykalnym leczeniu lokalnym (np. metody chirurgiczne), gdy występuje zwiększone ryzyko nawrotu[66]. Terapia ma na celu zniszczenia mikroprzerzutów i zmniejszenia ryzyka nawrotu[70]. Chemioterapia indukcyjna jest to wstępne leczenie, którego celem jest osiągnięcie znaczącej cytoredukcji, a idealnie całkowitą remisję choroby[66]. Chemioterapia konsolidująca jest to leczenie włączane po uzyskaniu remisji w celu utrwalenia dotychczasowego korzystnego wyniku leczenia i wydłużenia czasu przeżycia wolnego od choroby (PFS). Zwykle jest to jeden z podawanych leków, którym osiągnięto remisję[66]. Chemioterapia intensyfikująca jest stosowana w podobnym celu co konsolidująca, ale stosuje się inny lek niż te, którymi uzyskano remisję, aby osiągnąć wyleczenie[66]. Chemioterapia podtrzymująca jest to metoda, w której stosuje się małe dawki cytostatyków, aby przedłużyć remisje[66]. Chemioterapia ratująca jest podawana, gdy inne metody leczenia zawiodły, aby osiągnąć kontrolę choroby lub złagodzić jej objawy[66]. Chemioterapia paliatywna jest metodą, która nie niesie możliwości wyleczenia z choroby, ale pozwala zredukować obciążenie guzem i przedłużyć przeżycie. Tego typu schematy charakteryzuje mniejsza toksyczność[66]. Schematy lecznicze[edytuj | edytuj kod] Większość chorób nowotworowych leczy się kilkoma lekami jednocześnie Podstawową metodą leczenia współczesnej chemioterapii są programy lecznicze złożone z kilku leków. Tylko w początkowym okresie stosowano pojedyncze cytostatyki w monoterapii. Szybko okazało się, że schematy wielolekowe znacząco poprawiają wyniki leczenia onkologicznego. Ze względu na pojawiającą się oporność pojedyncze leki są w stanie wywołać całkowitą odpowiedź tylko u 20% leczonych[71]. Monoterapia może być stosowana w leczeniu paliatywnym niektórych nowotworów i w leczeniu niektórych specyficznych typów nowotworów o bardzo dobrym rokowaniu[59]. Obecne schematy leczenia przewidują podawanie leków w cyklach, gdzie częstość i czas trwania leczenia ograniczają toksyczność, a jednocześnie zapewniają odpowiednią skuteczną dawkę leków[72]. Program leczniczy uwzględnia leki cytostatyczne i ewentualne inne leki pomocnicze, ich dawkę, drogę podania, liczbę cykli, odstępy pomiędzy lekami wchodzącymi w skład schematu oraz przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami. Współczesne schematy poza klasycznymi lekami cytostatycznymi często również zawierają leki celowane. Schematy lecznicze powstają na podstawie badań klinicznych, które następnie mogą być modyfikowane w zależności od sytuacji klinicznej. Wybór najodpowiedniejszego schematu leczniczego jest oparty o badania naukowe wskazujące najskuteczniejszą metodę z uwzględnieniem stanu pacjenta i profilu toksyczności[54]. Podstawowym warunkiem doboru leków w programie leczniczym jest ich odmienny mechanizm działania przeciwnowotworowego[73]. Program wielolekowy zapewnia więcej interakcji pomiędzy lekami a heterogenną populacją komórek nowotworowych. Zapobiega to selekcji komórek opornych na grupę leków i utrudnia wywarzanie oporności na cytostatyki. W programach wielolekowych komórki oporne na jeden lek mogą być niszczone przez inny cytostatyk o odmiennym profilu działania. Schematy powinny uwzględniać znane wzorce oporności krzyżowej na leki. Cytostatyki wchodzące w skład schematu muszą być skuteczne jako pojedyncze leki[60]. Leki, gdy tylko jest to możliwe, powinny mieć odmienny wzór toksyczności zależnej od dawki[59]. Może to zapobiegać rozwinięciu powikłań o wysokim nasileniu. Ułatwia to kontrolowanie objawów niepożądanych i redukuje ryzyko konieczności przerwania lub redukcji dawki z powodu działania toksycznego[60]. Istotne są również odstępy, w jakim są podawane cytostatyki. Właściwy dobór czasu podania umożliwi najbardziej efektywne działanie leku w trakcie największej wrażliwości komórki na cytostatyk. Leki działające w fazie S będą najbardziej skuteczne w trakcie poprawy syntezy po okresie supresji syntezy kwasów nukleinowych spowodowanej dużą masą guza. Zatem poprzedzanie ich podaniem leków nieswoistych dla fazy może spowodować redukcję masy guza, a tym samym mobilizację nieaktywnych komórek do syntezy DNA[60]. Niezwykle ważne są interakcje pomiędzy lekami. Wiele leków, w tym również cytostatyki, mogą wpływać na stężenie, aktywność czy metabolizm innego leku. Przykładem, może być interakcja pomiędzy metotreksatem a 5-fluorouracylem. Metotreksat podany przynajmniej godzinę przed podaniem 5-fluorouracylu zwiększa aktywność tego drugiego. Dzieje się tak ze względu na nasilenie aktywacji 5-fluorouracylu do formy nukleotydowej. Z kolei odwrotna sekwencja, w której 5-fluorouracyl poprzedza metotreksat skutkuje osłabieniem działania przeciwnowotworowego metotreksatu[74]. Wybrane schematy lecznicze Typ nowotworu Lek Akronim Chłoniaki nieziarnicze[75] Cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon COP/CVP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon CHOP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, etopozyd, prednizon CHOEP Cyklofosfamid, doksorubicyna, windezyna, bleomycyna, prednizon ACVBP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, deksametazon, metotreksat, cytarabina HYPER-CVAD Etopozyd, karboplatyna, ifosfamid ICE Deksametazon, cytarabina, cisplatyna DHAP Etopozyd, metylprednizolon, cytarabina, cisplatyna ESHAP Chłoniak Hodgkina[76] Doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna ABVD Bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbamazyna, prednizon BEACOPP Rak trzustki[77] Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan, oksaliplatyna FOLFIRINOX Rak żołądka[78] Epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl ECF Epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina ECX Rak jelita grubego[79] 5-fluorouracyl, leukoworyna (folinian wapnia), oksaliplatyna FOLFOX Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan FOLFIRI Kapecytybina, oksaliplatyna XELOX Rak płuca[80][81] Etopozyd, cisplatyna EP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna CAV Cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd CAE Gemcytabina, cisplatyna GemCis[82] Nowotwory głowy i szyi[a][83] Cisplatyna, 5-fluorouracyl[84] PF Rak piersi[85][86][87] Doksorubicyna, cyklofosfamid AC Doksorubicyna, paklitaksel AT Cyklofosfamid, doksorubicyna, 5-fluorouracyl CAF Docetaksel, doksorubicyna, cyklofosfamid TAC Fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid FEC Epirubicyna, cyklofosfamid EC Gemcytabina, paklitaksel GT Gemcytabina, karboplatyna – Cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl CMF[85][86] Rak jajnika[88] Paklitaksel, karboplatyna PC Bleomycyna, etopozyd, cisplatyna BEP Dawkowanie[edytuj | edytuj kod] Zależność dawki leków od śmierci komórek nowotworowych i prawidłowych. Zmniejszenie dawki leku w fazie liniowej wykresu znacząco zmniejsza ilość zniszczonych komórek nowotworowych. Z kolei przy wysokich dawkach odsetek zabitych komórek prawidłowych i nowotworowych jest bardzo podobny. Ważnym czynnikiem wpływającym na skuteczność chemioterapii jest osiągnięcie skutecznej dawki leków. Odpowiedź guza na leczenie nie jest zależnością liniową, a raczej krzywą sigmoidalną, która w porównaniu do normalnych tkanek wykazuje wyraźną selektywność oddziaływania w guzie nowotworowym. Część liniowa krzywej zwykle jest stroma, co oznacza, że na tym etapie zmniejszenie dawki leku prowadzi do bardzo znaczącego spadku skuteczności leczenia, a w praktyce jego niezdolność do całkowitego wyleczenia choroby[89][90]. Redukcja dawki nawet pojedynczego leku z programu leczniczego może prowadzić do nadmiernego wzrostu populacji komórek nowotworowych wrażliwych na lek, którego dawkę zredukowano, a jednocześnie opornych na inne leki z kombinacji[73]. Liczba niszczonych komórek nowotworowych, poza samą wielkością podanej dawki, jest zależna również od odstępów pomiędzy dawkami, gdyż lek jest eliminowany z organizmu i musi być ponownie podany. Zależność wielkości dawki w stosunku do czasu jego podania opisuje intensywność dawki[c]. Zapewnienie odpowiedniej intensywności dawki ma duże przełożenie na wyniki leczenia, a jej obniżenie może być przyczyną zmniejszonej skuteczności terapii[91]. W związku z tym cytostatyki podaje się w możliwie wysokich dawkach w możliwie krótkich odstępach czasu, ponieważ zbyt niskie dawki lub zbyt długie odstępy pomiędzy nimi skutkują zbyt niską intensywnością dawki[73]. Ograniczeniem wielkości dawki i jej intensywności są efekty toksyczne[91]. Przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia ogranicza konieczność poprawy funkcji najbardziej wrażliwych narządów, którym zwykle jest szpik kostny. W związku z tym, że najbardziej nasilony okres uszkodzenia szpiku (nadir) w przybliżeniu przypada na 14 dzień po podaniu leków, zwykle stosuje się 14–28 dniowe odstępy pomiędzy kolejnymi cyklami leków[59][55]. Po osiągnięciu pewnej dawki leku jej dalsze zwiększanie nie powoduje zwiększenia nasilenia niszczenia komórek nowotworowych, ale może zwiększać efekty toksyczne. Konieczność realizacji skutecznej dawki leku wiąże się z zapewnieniem odpowiedniej intensywności dawki leku[89]. Koncepcja intensywnej dawki wiąże się ze zwiększeniem dawki leku w standardowym czasie jej podania (eskalacja dawki), z kolei koncepcja gęstej dawki oznacza standardową dawkę leku w skróconym czasie jej podawania[92][89][91][93]. Wykazano, że zwiększona intensywność lub gęstość dawki wiąże się z większym współczynnikiem odpowiedzi na leczenie dla wielu typów nowotworów złośliwych[89][91][94]. Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu spowodowało znacząco lepszą odpowiedź i przeżywalność w porównaniu do dawkowania na podstawie BSA[95] Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu w schemacie FOLFOX spowodowało wzrost przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji[96] Standardowo dawka leku jest obliczana w stosunku do pola powierzchni ciała (BSA), które z kolei jest wyliczone ze wzoru matematycznego lub nomogramu uwzględniającego wagę i wzrost. Wzór wywodzi się z badania z 1916 roku i pierwotnie służył do szacowania dawek u ludzi na podstawie badań nad zwierzętami[97]. Gdy w latach 50. wprowadzono chemioterapię do leczenia onkologicznego, przyjęto wzór BSA jako oficjalny standard dawkowania chemioterapii wobec braku lepszych opcji[98][99]. Wielu autorów kwestionuje wiarygodność tej metody obliczania dawki, ponieważ nie uwzględnia ona wielu stanów wpływających na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku, w tym wieku, płci, otyłości, nasilenia metabolizmu leku, funkcji narządów, interakcji lekowych, czynników genetycznych i współistniejących chorób[98][100][101][102][103][104]. Dawkowanie w oparciu o wzór BSA u otyłych chorych jest bardzo trudne, a dawka często jest arbitralnie obniżona i zwykle jest ona zbyt niska[105][106]. W badaniu 33 leków dawkowanych metodą BSA pozwalała ona zmniejszyć zróżnicowanie osobnicze tylko w przypadku 5 leków[101]. Inne badanie wykazało, że różnice klirensu (współczynnik oczyszczania) zbadanych leków dawkowanych metodą BSA wynosiły aż od 30 do 70%[102], a zatem metoda często nie przekłada się na indywidualizację efektów działania wielu leków[100]. Wielu leczonych faktycznie nie otrzymuje właściwej dawki, gdy jest ona wyliczona na podstawie BSA, część pacjentów otrzymuje zbyt dużą dawkę, a część zbyt małą[95][96][100][104][107]. W randomizowanym badaniu klinicznym Gamelin i współpracownicy wykazali, że w raku okrężnicy leczonym 5-fluorouracylem aż 85% leczonych nie uzyskało optymalnej dawki terapeutycznej, która w 68% była zbyt niska, a w 17% była zbyt wysoka[95][108]. Wiele badań sugeruje, że dawka powinna być indywidualizowana w celu osiągnięcia optymalnej ekspozycji, co przekłada się na lepsze wyniki leczenia i mniejsze skutki uboczne leczenia[95][96]. W badaniu Gamelina leczeni 5-fluorouracylem z monitorowaniem stężenia leku w surowicy osiągali przeżycie całkowite dłuższe o 6 miesięcy w porównaniu do leczonych bez monitorowania stężenia[d], czemu również towarzyszyła niższa toksyczność leczenia[95]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z terapią monitorowaną farmakokinetycznie w leczeniu raka jelita grubego schematem FOLFOX, gdzie chorzy leczeni z monitorowaniem stężenia leku osiągali dłuższe przeżycia całkowite i mniejszą toksyczność leczenia niż leczeni w oparciu o metodę BSA[96]. Terapia z monitorowaniem stężenia leków ma duży potencjał w poprawieniu skuteczności leczenia za pomocą środków, które w większości mają skomplikowaną farmakokinetykę oraz wąski indeks terapeutyczny, gdzie po jego przekroczeniu pojawiają się nasilone efekty toksyczne, a zbyt niskie stężenie grozi nieskutecznością leczenia[109]. Monitorowanie stężenia leku jest już rutynowo stosowane podczas leczenia za pomocą leków przeciwpadaczkowych, immunosupresyjnych i niektórych antybiotyków[100]. Ograniczeniem tej metody jest brak ustalonego indeksu terapeutycznego dla wielu leków, a dodatkowo komplikuje bardzo wiele różnych typów nowotworów, z których każdy może mieć unikalną zależność efektu od dawki[109][110]. Droga podania[edytuj | edytuj kod] Cyklofosfamid – kroplówka Wkłucie centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC) Budowa portu naczyniowego Cewnik tunelizowany Lokalizacja portu naczyniowego Większość chemioterapeutyków jest podawana dożylnie, choć niektóre leki mogą być podane doustnie lub innymi drogami[111]. W niektórych sytuacjach leki muszą być podawane miejscowo, aby pokonać naturalne bariery utrudniające penetrację leku i zmniejszające jego skuteczność w celu uniknięcia nasilonej toksyczności ogólnoustrojowej. Istotnym problemem jest zapewnienie długotrwałego dostępu dożylnego, który umożliwia długotrwałe leczenie dożylne lekami, które często działają drażniąco na małe naczynia obwodowe[112]. Droga doustna[edytuj | edytuj kod] Liczba leków, które można podawać drogą doustną, jest dość ograniczona. Droga doustna odgrywa większą rolę w chemioterapii paliatywnej, gdzie znacznie większe znaczenie odgrywa prostota i wygoda przyjmowania leków, która zwiększa jakość życia chorych. Jest to podyktowane właściwościami farmakologicznymi chemioterapeutyków, które często nie wchłaniają się wystarczająco z przewodu pokarmowego i nie osiągają skutecznego stężenia lub leki są zbyt drażniące dla przewodu pokarmowego. Nawet gdy pewne leki są dostępne w formie doustnej, to nie zawsze ta droga jest najodpowiedniejsza dla leczonego, ponieważ wymioty, biegunki, zaburzenia połykania lub wchłaniania stanowią ograniczenia dla tej drogi podaży leków[113][111]. Niektóre leki (np. kapecytabina) są podawane w formie proleków pozbawionych działania cytostatycznego do czasu przekształcenia ich w substancję czynną, co umożliwia podaż w formie doustnej[114]. Innym lekiem, który może być podawany doustnie jest winorelbina. Droga dożylna[edytuj | edytuj kod] Droga dożylna wymaga odpowiedniego dostępu do żyły, do której będą podawane leki. Dostęp dożylny może być czasowy na czas podawania chemioterapii za pomocą kaniluli dożylnej (wenflon) lub igły z drenem (igła typu "motylek") lub stały poprzez chirurgicznie zakładane porty wewnątrznaczyniowe. Rodzaj dostępu dożylnego musi być starannie wybrany uwzględniając przewidywany rodzaj i czas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem rodzajów podawanych leków[111][115]. Stały dostęp jest znacznym udogodnieniem dla chorych, u których przewiduje się wielokrotne czy wielogodzinne wlewy leków. Jest on wymagany w przypadku leków drażniących i ulcerogennych, które wykazują duże ryzyko znacznego uszkodzenia tkanek w przypadku ich wynaczynienia. Również jest niezbędny w sytuacji występowania znacznych odczynów naczyniowych na podawane leki[116][112]. Dostęp długoterminowy do dużego naczynia również może być konieczny w żywieniu pozajelitowym, nawadnianiu dożylnym, w przypadku częstego podawania produktów krwiopochodnych oraz trudności z uzyskaniem dostępu do obwodowych żył[112]. Długotrwały dostęp do naczynia centralnego może być osiągnięty za pomocą różnych technik i cewników. Najczęściej stosuje się cewniki centralne, cewniki centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC), porty naczyniowe, cewniki tunelizowane (cewniki typu Broviaca, Hickmana i Groshonga)[112]. Cewniki centralne są stosunkowo proste do założenia, wymiany lub usunięcia. Mogą być używane jako jednokanałowe lub wielokanałowe. Są zakładane do żyły szyjnej wewnętrznej, podobojczykowej lub żyły udowej. Mogą być stosowane zarówno w intensywnej opiece nad chorym, opiece pooperacyjnej, jak i również do długotrwałego podawania leków lub terapii wspomagającej. Mogą być stosowane przez 7–14 dni i nie nadają się do długotrwałej opieki ani leczenia ambulatoryjnego. Ten typ cewnika charakteryzuje największe ryzyko zakażenia lub przemieszczenia cewnika[117]. Cewniki tunelizowane są zakładane chirurgicznie, przebiegając w kanale podskórnym, oddalają miejsce wejścia do żyły od miejsca przejścia cewnika przez skórę. Zapobiega to szerzeniu się zakażenia po zewnętrznej stronie cewnika. Mankiet umieszczony na części przechodzącej przez skórę umożliwia wrastanie tkanki podskórnej, co dodatkowo chroni go przed inwazją flory bakteryjnej skóry[112]. Pozwala to na dłuższe utrzymywanie cewnika[118]. Cewniki PICC poprzez zastosowanie metody Seldingera mogą być umieszczane do żyły centralnej, zwykle żyły podobojczykowej, z dostępu przez żyłę obwodową. Mogą być stosowane do długotrwałej terapii[119], jednak zwykle są stosowane do krótkiego 2–3 tygodniowego leczenia[120]. Całkowicie wszczepialne porty naczyniowe posiadają umieszczone pod skórą zakończenie umożliwiające wielokrotne podanie leków poprzez samouszczelniającą się silikonową membranę. Membrana umożliwia wielokrotne przekłuwanie igłą i wielokrotną podaż cytostatyków. Zakończenie portu zwykle jest umieszczane na ścianie klatki piersiowej. Porty naczyniowe znacząco upraszczają podawanie leków u chorych wymagających długotrwałej chemioterapii lub żywienia pozajelitowego. Urządzenia nie przeszkadzają w wykonaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego[121][112]. Porty naczyniowe są najlepszym rozwiązaniem dla pacjentów wymagających długotrwałego podawania leków, produktów krwiopochodnych lub żywienia pozajelitowego[112]. Zastosowanie portów naczyniowych obecnie jest rutynowym postępowaniem, jednak czynnikiem ograniczającym ich zastosowanie jest ich wysoki koszt[116]. Cewniki naczyniowe wymagają stałej opieki, na którą składa się profilaktyka powikłań infekcyjnych i zamknięcia światła cewnika przez zakrzep. Tunelizowane cewniki wymagają więcej opieki od całkowicie wszczepialnych urządzeń i są one ograniczeniem aktywnego trybu życia. Wymagają one codziennego płukania heparyną z solą fizjologiczną. Cewnik powinien być zakryty podczas kąpieli[122]. Cewniki PICC wymagają częstej zmiany opatrunków i częstego płukania heparynizowanym roztworem soli fizjologicznej[120]. W czasie podawania leków porty naczyniowe wymagają warunków aseptycznych. Płukanie heparyną musi być przeprowadzane co 8–12 tygodni. Pacjenci mogą się kąpać już po 24–48 godzin po założeniu, a port nie ogranicza znacząco aktywności fizycznej[123]. Droga dotętnicza[edytuj | edytuj kod] Podawanie leków dotętniczo jest znacznie trudniejsze technicznie do wykonania i obarczone większym ryzykiem powikłań od dożylnego podawania leków. W związku z tym ta metoda podaży cytostatyków jest stosowana wyłącznie w leczeniu miejscowym, gdzie podanie dotętnicze pozwala zastosować znacznie większe stężenia leków, które podane ogólnoustrojowo w niższych dawkach nie są wystarczająco skuteczne. Celem terapii dotętniczej jest ekspozycja guza na zwiększone stężenie leków w obszarze zasilonym przez daną tętnicę, a następnie regresję guza, przy jednoczesnym stosowaniu ogólnoustrojowej terapii dożylnej lub doustnej[124]. Zmniejszenie ogólnej toksyczności nie jest głównym celem dotętniczej terapii miejscowej, zwykle stosuje się dawki maksymalnie w stosunku do maksymalnej toksyczności miejscowej i ustrojowej[124]. Terapia dotętnicza wymaga odpowiedniego dostępu do tętnicy, który może być uzyskany chirurgicznie lub metodami radiologii interwencyjnej (przezskórnie pod kontrolą skopii). Do krótkoterminowej terapii cewnik jest wprowadzany metodami radiologii interwencyjnej do tętnicy promieniowej lub tętnicy udowej, a do długotrwałej terapii wykorzystuje się cewniki wprowadzane chirurgicznie[125]. Jest to związane z wagą ryzyka przemieszczenia się cewnika, powikłaniami zakrzepowymi, ryzykiem zakażenia oraz z obciążeniem chorego zabiegiem. Metody radiologii interwencyjnej pozwalają precyzyjnie wprowadzić cewnik w pożądane miejsce przy mniejszym obciążeniu dla chorego w porównaniu do metody operacyjnej. Z drugiej strony cewniki wprowadzone metodą chirurgiczną wykazują mniejszą skłonność do przemieszczania się w związku z ruchem chorego, w tym również ruchami oddechowymi. Przezskórnie wprowadzone cewniki rzadko utrzymują stabilność dłużej niż kilka tygodni. Cewniki wykorzystywane do przezskórnego wprowadzenia mają większy potencjał do uszkodzenia ściany tętnicy i wywołania zakrzepu w porównaniu do cewników wprowadzonych chirurgicznie, które są znacznie miększe i nie mają zagiętej końcówki. Chirurgicznie wprowadzone cewniki zwykle są połączone z portem naczyniowym, co zmniejsza ryzyko zakażenia[126]. Poważnym problemem jest zakażenie martwicy leczonego guza, który jest szczególnie podatny na wzrost bakterii. Cewnik dotętniczy może być źródłem czynników infekcyjnych powodujących zakażenie martwych tkanek[126]. Dotętniczo cytostatyki można podawać do tętnicy wątrobowej w paliatywnym leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Terapia dotętnicza ma uzasadnienie w unikalnym unaczynieniu tego narządu. Większość substancji odżywczych do prawidłowej tkanki wątroby jest dostarczane przez żyłę wrotną, z kolei guzy są w większości zaopatrywane z tętnicy wątrobowej. Chemioterapia podana dotętniczo stwarza szansę zwiększonego wychwytu w guzie i jednoczesnego zaoszczędzenia prawidłowej tkanki wątroby[127][128]. Najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu przerzutów raka jelita grubego jest floksurydyna, która jest pochodną 5-fluorouracylu. Podana dotętniczo w przerzucie osiąga 15-krotnie większe stężenie niż po podaniu dożylnym[129]. W randomizowanych badaniach wykazano wzrost odsetka remisji od 20 do 50% w porównaniu ze standardową chemioterapią ogólnoustrojową[130][131][132][133][134]. Połączenie chemioterapii dotętniczej i ogólnoustrojowej może być korzystne u niektórych chorych z nieoperacyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby[e][135][136], również może być zastosowana w leczeniu uzupełniającym po resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby[137][138][136]. Chemioterapia dotętnicza bywa wykorzystywana w leczeniu nieoperacyjnych nowotworów głowy i szyi. Leki są podawane do tętnicy szyjnej zewnętrznej. Cisplatyna wykazuje aktywność w tej grupie nowotworów; podczas różnych badań nad jej wykorzystaniem w leczeniu miejscowym uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi u 50–70% leczonych[139][140]. Wyniki te jednak nie odbiegają od dożylnego podania cisplatyny i 5-fluorouracylu[141]. Izolowana perfuzja i infuzja[edytuj | edytuj kod] Izolowana perfuzja kończyny Izolowana infuzja do kończyny Izolowana terapia lokalna jest metodą chemioterapii miejscowej, w której daną część ciała czasowo odcina się od krążenia i podaje się dotętniczo duże dawki chemioterapii. Mimo różnych potencjalnych anatomicznie miejsc do takiej terapii niemal wyłącznie znalazła ona zastosowanie w terapii kończyn, gdzie izolacja od krążenia dużego nie jest tak problematyczna. Izolowana perfuzja kończyny jest metodą, w której kończyna jest wyłączona z krążenia dużego za pomocą opaski uciskowej. Główne naczynia są podłączone do kaniul, przez które przepływa mieszanina krwi pełnej i soli fizjologicznej, która jest dotleniona i ogrzana w układzie pozaustrojowym. Zabieg jest przeprowadzany w warunkach łagodnej hipertermii[142]. Izolowana infuzja do kończyny jest techniką mniej inwazyjną od izolowanej perfuzji kończyny. Cewniki nie są zakładane chirurgicznie, a za pomocą nakłucia tętnicy pod kontrolą skopii. Wlew leków jest przeprowadzany po zaciśnięciu opaski uciskowej przez 20–30 minut. Na koniec zabiegu podany roztwór jest aktywnie usuwany z krwiobiegu, do kaniuli tętniczej jest podawany roztwór krytaloidów, a z kaniuli żylnej jest on wypompowywany za pomocą strzykawki lub pompy. Metoda ze względu na krótki czas niedokrwienia nie wymaga oksygenatora, nie wymaga również kontroli monitorującej ucieczkę krwi z lekami z odizolowanego krążenia do krążenia dużego. Nie stosuje się hipertermii. Ograniczeniem metody może być powstające niedotlenienie i kwasica, które nasilją lokalną toksyczność oraz brak kontroli przecieku do krążenia ogólnoustrojowego, co może zwiększać toksyczność ogólnoustrojową[143]. Izolowana perfuzja kończyny lub izolowana infuzja znalazły zastosowanie w leczeniu czerniaka i mięsaków[144][145]. W leczeniu rozproszonych przerzutów in-transit czerniaka może być zastosowana izolowana perfuzja kończyny albo izolowana infuzja z podaniem melfalanu z lub bez TNF-α[146]. Metaanaliza wykazała odsetek odpowiedzi całkowitych wynoszący około 60% i odsetek odpowiedzi obiektywnych wynoszący 90%[147]. Izolowana perfuzja kończyny jest wykorzystywana w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub słabo kontrolowanego mięsaka jako metoda pozwalająca uchronić przed amputacją kończyny. Stosuje się połączenie melfalanu i TNF-α[148]. Badano również możliwość izolowanej perfuzji płuc w celu leczenia niektórych przerzutów[149][150][151][152]. Chemioterapia dootrzewnowa[edytuj | edytuj kod] Chemioterapia dootrzewnowa Chemioterapia dootrzewnowa jest metodą, w której leki przeciwnowotworowe zostają podane do jamy otrzewnej, gdzie nowotwór jest bardziej eksponowany na działanie leków ze względu na znacznie wyższe stężenie leku w porównaniu do podania układowego oraz dłuższego czasu działania. Warunkiem powodzenia terapii tym samym lekiem po częściowej odpowiedzi jest brak bezwzględnej oporności guza na zastosowane wcześniej leczenie, ponieważ tylko wtedy wyższe stężenie leku pozwala przezwyciężyć rozwijającą się całkowitą oporność[153]. Głównym problemem tej metody jest sposób penetracji leku do guza, który odbywa się za pomocą dyfuzji z otrzewnowej powierzchni guza, a nie za pośrednictwem kapilar. Głębokość penetracji leku do guza jest stosunkowo płytka i wynosi około 1–2 mm. Terapia jest skuteczna tylko w przypadku występowania małych (

Odpowiedz Cytuj
Soniq 29-12-15 12:10

Kobieta leczona docetakselem z powodu raka piersi Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem celowanym ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy pomiędzy dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie. Choć stosowane leki różnią się budową i mechanizmem działania, to wszystkie cytostatyki są skierowane przeciw szybko dzielącym się komórkom, jakimi są komórki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie mają jednak ściśle wybiórczego charakteru, choć ich najintensywniejsze działanie jest obserwowane w nienormalnie szybko dzielących się komórkach nowotworowych: wpływają one również na inne szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najczęstszymi działaniami niepożądanymi chemioterapii: zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynności szpiku (powodującym spadek ilości erytrocytów, leukocytów i trombocytów). Główną przeszkodą w uzyskaniu klinicznej skuteczności są efekty toksyczne w prawidłowych tkankach oraz rozwój oporności guza na podawane leki. Obecnie wiele chorób nowotworowych jest uleczalnych za pomocą chemioterapii samodzielnej lub połączonej z innymi metodami leczenia. Część z tych chorób, szczególnie choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i nowotwory wieku dziecięcego, również jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w której nie przewiduje się całkowitego wyleczenia, celem chemioterapii może być samo wydłużenie przeżycia mające szczególne znaczenie dla chorych w starszym wieku lub chorych z licznymi chorobami współistniejącymi. Ważnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, które pozwala zmniejszyć uciążliwość choroby i poprawić komfort życia. Spis treści [ukryj] 1 Historia 2 Cytostatyki 2.1 Leki alkilujące 2.2 Antymetabolity 2.2.1 Antagonisty kwasu foliowego 2.2.2 Analogi zasad purynowych 2.2.3 Analogi zasad pirymidynowych 2.3 Inhibitory mitozy 2.3.1 Alkaloidy barwinka różyczkowego 2.3.2 Taksany 2.4 Antybiotyki cytostatyczne 2.4.1 Antracykliny 2.4.2 Aktynomycyny 2.4.3 Mitoksantron 2.4.4 Bleomycyna 2.4.5 Mitomycyna 2.5 Inhibitory topoizomerazy 3 Mechanizm działania 4 Strategie lecznicze 5 Schematy lecznicze 6 Dawkowanie 7 Droga podania 7.1 Droga doustna 7.2 Droga dożylna 7.3 Droga dotętnicza 7.4 Izolowana perfuzja i infuzja 7.5 Chemioterapia dootrzewnowa 7.6 Droga dokanałowa 7.7 Leczenie miejscowe 8 Oporność 8.1 Oporność kinetyczna 8.2 Oporność biochemiczna 8.3 Oporność farmakologiczna 9 Działania niepożądane 9.1 Mielosupresja i immunosupresja 9.2 Niedokrwistość 9.3 Neutropeniczne zapalenie jelit 9.4 Uszkodzenie przewodu pokarmowego 9.5 Nudności i wymioty 9.6 Powikłania sercowo-naczyniowe 9.7 Hepatotoksyczność 9.8 Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapią 9.9 Nefrotoksyczność 9.10 Uszkodzenie płuc 9.11 Powikłania wynaczynienia cytostatyku 9.12 Zespół przewlekłego zmęczenia 9.13 Wypadanie włosów 9.14 Zespół lizy guza 9.15 Wtórne nowotwory 9.16 Bezpłodność 9.16.1 Toksyczność u mężczyzn 9.16.2 Toksyczność u kobiet 9.17 Teratogenność i mutagenność 9.17.1 Teratogenność i mutagenność w ciąży 9.17.2 Teratogenność i mutagenność po zakończonym leczeniu cytostatykami 9.18 Zaburzenia poznawcze 10 Skuteczność 11 Narażenie zawodowe na leki przeciwnowotworowe 12 Uwagi 13 Przypisy 14 Bibliografia Historia[edytuj | edytuj kod] Sidney Farber, uważany za ojca nowoczesnej chemioterapii Początki programu badań nad chemioterapią, około 1950 roku Początek leczenia nowotworów za pomocą substancji chemicznych datuje się na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadził salwarsan – pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapoczątkowało to nową metodę leczenia chorób – chemioterapię[1][2]. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe były leczone wyłącznie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, metody te dominowały aż do lat 60. XX wieku[1]. Odkrycie pierwszych skutecznych leków przeciwnowotworowych jest związane z gazem musztardowym, który podczas I wojny światowej był stosowany jako bojowy środek trujący. Wówczas lekarze wojskowi zauważyli, że ofiary stosowania tego gazu często umierały w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego[3][4]. Przełomem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi był niemiecki nalot na włoski port Bari, w wyniku którego doszło do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stanów Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset osób. Stwierdzono, że u ofiar szpik kostny oraz węzły chłonne były znacznie uboższe w limfocyty. W związku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym chłoniakiem, który w wyniku eksperymentalnego leczenia uległ regresji. Torakochirug Gustaf Lindskog przekonał ich do wykonania próby na chorym chłoniakiem nieziarniczym powodującym niedrożność dróg oddechowych. Poprawa, choć tymczasowa, była znakomita. Mimo że wstępne badania przeprowadzono jeszcze w 1943 roku, to ich wyników nie ujawniono do 1946 roku[1][5][6][7]. Kolejnym ważnym wydarzeniem było odkrycie antagonistów kwasu foliowego. Zauważono, że brak kwasu foliowego może powodować obraz podobny do działania iperytu azotowego, a jednocześnie wówczas błędnie uważano, że kwas foliowy może stymulować proliferację klonów ostrej białaczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracował antagonistę kwasu foliowego aminopterynę oraz metotreksat (amethopterin). Następnie w 1948 roku Farber przetestował antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, uzyskując remisje[1][8][9]. Wykazał tym samym, że jest możliwe farmakologiczne leczenie nowotworów. W 1951 roku metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi[10], choć pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guzów litych był 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkrył, że niektóre komórki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystują uracyl w swoim metabolizmie i zablokował ten szlak metaboliczny poprzez „fałszywy” substrat: fluorouracyl[1][11]. W 1951 wprowadzono pierwsze tiopuryny: tioguaninę i merkaptopurynę[1][12]. W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomocą metotreksatu uzyskali pierwsze całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosmówki[13]. W 1960 do obrotu wszedł pierwszy alkaloid barwinka różyczkowego – winblastyna – a w 1963 winkrystyna[14]. Mimo coraz nowszych leków tylko niewielki odsetek pacjentów osiągał krótkotrwałe remisje, co było związane z szybkim rozwojem oporności komórek nowotworowych na stosowane leki. W 1962[15] Freireich zaproponował połączenie czterech leków w pełnych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowało dłuższymi i częstszymi remisjami[1][16]. W 1965 roku przypadkowo odkryto, że elektroliza platynowymi elektrodami spowodowała powstanie rozpuszczalnego związku platyny, który hamował podział bakterii. Zaowocowało to opracowaniem cisplatyny[17]. Na początku lat 70. zaczęto stosować uzupełniającą (adiuwantową) chemioterapię, a w połowie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane[1]. Cytostatyki[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Leki cytostatyczne. Leki alkilujące[edytuj | edytuj kod] Wiązania sieciujące w efekcie działania pochodnych nitrozomocznika Historycznie jest to najstarsza grupa leków przeciwnowotworowych. Cechują się zdolnością do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do białek, RNA i DNA. Zdolność do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej narażona na wytwarzanie wiązania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego[18]. Uszkodzona nić może ulec złamaniu podczas mitozy lub próby naprawy prowadząc do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki)[19]. Środki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupą aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami powodując uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie[19]. Działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w szybko dzielących się komórkach[20][18]. Do grupy należą pochodne iperytu azotowego (pierwszy i już praktycznie niestosowany związek chlormetyna, następnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna[21][22]. Antymetabolity[edytuj | edytuj kod] Jest to kilka grup leków, której cechą wspólną jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawidłowego DNA, które nie może ulegać replikacji[23]. Jest to grupa, której działanie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Antagonisty kwasu foliowego[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Antagonisty kwasu foliowego. Preparat metotreksatu (jednego z najstarszych i najszerzej stosowanych leków cytostatycznych) z wczesnych lat pięćdziesiątych Jest to grupa leków blokująca enzym reduktazę dihyrofolianową mający kluczowe znaczenie w przekształcaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy (FH4), który jest niezbędny w procesie syntezy zasad purynowych – składników RNA i DNA. W efekcie niedoborów kwasu foliowego dochodzi do zatrzymania syntezy DNA i podziałów komórki[24]. Najważniejszymi przedstawicielami tej grupy są metotreksat i pemetreksed[23]. Analogi zasad purynowych[edytuj | edytuj kod] Jest to grupa leków, której działanie jest oparte na strukturalnym podobieństwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analogów puryn należy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna[25]. Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), który blokuje reakcje związane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekształca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, która jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotydów purynowych[26]. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie działa tioguanina[27]. Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), który kompetycyjnie hamuje inkorporację prawidłowego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongację podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotydów i w konsekwencji zaburzenie zarówno syntezy, jak i naprawy DNA[28]. Fludarabina ma podobny mechanizm działania, w którym jej metabolit hamuje elongację łańcucha DNA. W odróżnieniu od innych antymetabolitów fludarabina jest aktywna w niedzielących się komórkach, ponieważ prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku jest aktywacja apoptozy[29]. Analogi zasad pirymidynowych[edytuj | edytuj kod] Do analogów zasad pirymidynowych zalicza się fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina)[25]. Fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylanowej, która syntetyzuje monofosforan tymidyny[30]. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zakłóca jego replikację. Gemcytabina blokuje przemianę fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny[31]. Inhibitory mitozy[edytuj | edytuj kod] Alkaloidy barwinka różyczkowego blokują wytwarzanie mikrotubul, a kolei taksany uniemożliwiają ich rozpad. Oba mechanizmy powodują nieprawidłową mitozę Hamowanie podziału komórkowego jest możliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, który jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosomów homologicznych do dwóch przeciwnych biegunów komórki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, których zaburzenie funkcji jest podstawą działania inhibitorów mitozy. Do inhibitorów mitozy zalicza się dwie grupy leków: alkaloidy barwinka różyczkowego oraz taksany. Obie grupy leków działają za pomocą całkowicie odmiennych mechanizmów. Mikrotubule są strukturami dynamicznymi podlegającymi ciągłej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegają tworzeniu się mikrotubul, a taksany uniemożliwiają demontaż mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i pobudzenie procesu apoptozy[32][33]. Są to leki swoiste dla fazy M, blokują podział w fazie G2 lub M[34]. Alkaloidy barwinka różyczkowego[edytuj | edytuj kod] Pierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza się winkrystynę, winblastynę, windezynę, winorelbinę. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują depolimeryzację mikrotubul. Wykazują wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z którą wiążąc się, powodują zmiany konformacyjne prowadzące do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podziałowych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy[35][36]. Taksany[edytuj | edytuj kod] Lek wyizolowano z kory cisa krótkolistnego (Taxus brevifolia). Do grupy należą paklitaksel i docetaksel. Taksany początkowo powodują nasilenie tworzenia mikrotubul, następnie wiążą się z β-tubuliną i poprzez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego. W rezultacie uniemożliwiają wędrówkę chromosomów homologicznych. Dochodzi do zatrzymania mitozy i aktywacji szlaku apoptozy[32][37][38]. Antybiotyki cytostatyczne[edytuj | edytuj kod] Inhibicja topoizomerazy I i topoizomerazy II Pewne substancje pomimo swojego działania bakteriobójczego nie znajdują zastosowania jako antybiotyki ze względu na swoje właściwości cytotoksyczne. Jest to grupa bardzo zróżnicowana pod względem budowy i mechanizmów działania. Do antybiotyków cytostatycznych zalicza się antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna), aktynomycyny (daktynomycyna), bleomycyna, mitomycyna, mitoksantron i amsakryna[39]. Antracykliny[edytuj | edytuj kod] Epirubicyna Antacykliny to antybiotyki wyizolowane z różnych gatunków Streptomyces. Są to leki o bardzo szerokim zastosowaniu w lecznictwie. Wpływają na zablokowanie topoizomerazy II i w efekcie ich działania dochodzi do nieprawidłowego dwuniciowego pęknięcia DNA i jego degradacji. Dodatkowo struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia-redukcji i powstawania wolnych rodników tlenowych, które mogą wywierać efekt przeciwnowotworowy. Działanie antracyklin najsilniej jest wyrażone w fazie S[40]. Aktynomycyny[edytuj | edytuj kod] Daktynomycyna jest cytostatykiem wyizolowany z bakterii Streptomyces. Mechanizm działania leku nie jest w pełni wyjaśniony. Antybiotyk wbudowuje się pomiędzy sąsiednią guaninę i cytozynę, co blokuje topoizomerazę II i prowadzi do dwuniciowego pęknięcia DNA[41]. Drugim mechanizmem może być stabilna interkalacja antybiotyku z DNA uniemożliwiająca jego replikację. Rozważanym mechanizmem jest również wytwarzanie wolnych rodników[42][43]. Mitoksantron[edytuj | edytuj kod] Działanie antybiotyku wynika z interkalacji do DNA oraz blokowania topoizomerazy II. Bleomycyna[edytuj | edytuj kod] Bleomycyna została wyizolowana ze Streptomyces verlicilus. Jest mieszaniną związków polipeptydowych, głównie bleomycyny A2 i B2. W wyniku połączenia się kompleksu bleomycyny z jonem żelazowym dochodzi do wytworzenia wysoce reaktywnych wolnych rodników, a następnie do rozerwania przez nie nici DNA, które jest zainicjowane odszczepieniem zasad pirymidynowych[44][45][46]. Mitomycyna[edytuj | edytuj kod] Mitomycyna została wyizolowana z Streptomyces caespitous. Lek w komórce jest metabolizowany do bardzo reaktywnego związku alkilującego. Jego działanie polega na silnym sieciowaniu DNA[47][48][49]. Inhibitory topoizomerazy[edytuj | edytuj kod] Struktura podwójnej helisy DNA sprawia, że nici są trudne do rozdzielenia, które jest jednak konieczne do przeprowadzenia replikacji DNA. Synteza bez dużego nakładu energii wymaga udziału enzymów, które czasowo i odwracalnie przerywają nić DNA (odwracalne nukleazy). Takimi enzymami są dwie topoizomerazy. Topoizomeraza I jest dzielona na dwie podklasy. Typ IA i IB, również topoizomeraza II jest dzielona na dwie podklasy IIA i IIB. Topoizomeraza I umożliwia rozcięcie jednej nici i rozwinięcie skręconych nici DNA, co jest konieczne do zapoczątkowania syntezy. Topoizomeraza pozwala na przerwanie obu nici i dodanie superskrętów ułatwiając przemodelowanie chromatyny[50]. Do inhibitorów topoizomerazy I zalicza się topotekan i irynotekan, a do inhibitorów topoizomerazy II etopozyd[51]. Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod] Cztery fazy cyklu komórkowego. G1 – faza przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, S – faza syntezy DNA, G2 – druga faza wzrostu i przygotowanie do podziału komórki, M – mitoza, faza w której dochodzi do podziału na dwie komórki Leki przeciwnowotworowe wywierają hamujący wpływ na podział komórkowy, choć mechanizm ich działania jest różny dla każdej grupy leków. Większość cytostatyków działa poprzez hamujący wpływ na mitozę (podział komórki) głównie poprzez uszkodzenie DNA oraz struktur odpowiedzialnych za podział komórki. Uszkodzenia ostatecznie kierują je w proces apoptozy[52]. Profil działania ukierunkowuje leki na szybko dzielące się komórki, jakimi są również komórki nowotworowe, choć jednocześnie ich nie selektywność wiąże się z toksycznością[53]. Działanie leków jest związane z działaniem na cykl komórkowy, który składa się z 4 faz obejmujący fazy przygotowania do podziału. Faza G1 jest fazą przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, faza S obejmuje intensywną replikację genomu komórki. Po fazie S komórka wkracza w krótki okres spoczynkowy (G2), po którym następuje faza M, w której komórka dzieli się na dwie. W prawidłowych warunkach komórka przechodzi w fazę spoczynkową G0, w której przez pewien okres nie ulega dalszym podziałom. Komórki nowotworowe charakteryzuje niepohamowany wzrost, a ich przyrost jest większy niż ubytek[54]. Podczas każdego cyklu chemioterapii leki nie zabijają wszystkich komórek nowotworowych, lecz tylko określoną ich część, niezależnie od absolutnej liczby komórek nowotworowych[55]. Ponieważ tylko część komórek zostaje zniszczona, dawki leków muszą być powtarzane[56]. Wykazano, że w miarę rozwoju masy guza zwolnieniu ulega dynamika podziałów komórkowych, zmniejsza się zarówno wskaźnik proliferacji, jak i czas podwojenia. Jest to związane z pewnym opóźnieniem rozwoju unaczynienia guza, które nie nadąża za szybkim wzrostem jego masy. Prowadzi to do niedotlenienia guza i komórki ulegają zatrzymaniu w fazie G0 lub ulegają nekrozie, stając się mniej wrażliwe na cytostatyki[57]. W konsekwencji guzy o małej masie są najbardziej wrażliwe na leki. Leczenie cytoredukcyjne za pomocą metod chirurgicznych, radioterapii czy leków nieswoistych dla fazy zmniejszają masę guza, zwiększając jego wrażliwość na leki[56][55]. Uzasadnia to również stosowanie leczenia adiuwantowego, także w przypadku gdy w stadium zaawansowanym są uważane za chemiooporne[54]. Niektóre leki działają tylko w określonej fazie cyklu komórkowego, nazywa się je lekami swoistymi dla fazy. W fazie G1 działanie wykazuje asparaginaza. W fazie S, gdzie występuje intensywna synteza DNA, działają antymetabolity (np. metotreksat, cytarabina, fluorouracyl). W fazie G2 działa bleomycyna i inhibitory topoizomerazy II (etopozyd, temipozyd). W fazie podziału M działają alkaloidy barwinka różyczkowego, taksany oraz inhibitory topoizomerazy I (topotekan, irynotekan)[58][55]. W przypadku leków swoistych dla fazy występuje ważne zjawisko synchronizacji. Niskie stężenie leku swoistego dla fazy powoduje jedynie zahamowanie cyklu komórkowego w fazie, na którą działa ten lek. Kolejna większa dawka wywiera wpływ na większą ilość komórek, ponieważ większa ich ilość wkracza w cykl komórkowy. Niestety zjawisko dotyczy również innych typów komórek, co powoduje duże nasilenie objawów niepożądanych. Leki swoiste dla fazy są bardziej skuteczne, gdy komórki nowotworowe intensywnie się dzielą. W odróżnieniu od leków swoistych dla fazy, leki nieswoiste dla fazy działają w każdym etapie cyklu komórkowego i są cytotoksyczne nawet dla wolniej dzielących się komórek. Przykładem takich leków są leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika i antracykliny[59][55]. Mogą spowodować zmniejszenie masy guza, co może przyczynić się do wzrostu wrażliwości na leki swoistych dla fazy[56][60]. Leki alkilujące wiążą się z kwasami karboksylowymi i grupami aminowymi DNA oraz białek. Leki te powodują liczne zmiany strukturalne w obrębie kwasów nukleinowych, a w konsekwencji podział komórki[22]. Antymetabolity wypierają naturalne metabolity i powodują powstawanie nieprawidłowych niefunkcjonalnych białek, w tym również enzymów. Powoduje to zaburzenie przemian metabolicznych i podziału komórek. Antagonisty zasad purynowych i pirymidowych powodują zablokowanie syntezy DNA. Antagonisty kwasu foliowego, blokując przemianę kwasu foliowego, prowadzą do zaburzenia syntezy kwasów nukleinowych[61]. Inhibitory topoizomerazy powodują zablokowanie ważnych enzymów odpowiedzialnych za syntezę DNA umożliwiających rozplecenie podwójnej helisy DNA. Powodują one zablokowanie kompleksu topoizomerazy związanego DNA i trwałe przerwanie nici, a następnie śmierć komórki[62]. Inhibitory mitozy mogą hamować budowę wrzeciona kariokinetycznego poprzez wiązanie się z tubuliną. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują rozpad mikrotubul, a taksany stabilizując mikrotubule, utrudniają ich depolimeryzację, upośledzając wędrówkę chromosomów, co ostatecznie blokuje podział komórki[63][64]. Niektóre antybiotyki, oprócz działania przeciwbakteryjnego, wykazują działanie cytostatyczne. Grupa nie znalazła zastosowania w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Antracykliny działają wielokierunkowo. Ulegają interkalacji do DNA, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych. Poprzez hamowanie działania topoizomerazy II i biotransformację do wolnych rodników powodują rozrywanie łańcuchów DNA. Również wykazują działanie toksyczne dla błony komórkowej, zwiększając jej płynność i przepuszczalność. Bleomycyna interkaluje z DNA, a jej metabolity poprzez reaktywne formy tlenu rozrywają łańcuch DNA. Mitomycyna powoduje powstanie wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA[39]. W związku z profilem działania leków, który jest ukierunkowany na szybko dzielące się komórki nowotworowe o wysokim współczynniku wzrostu guza (np. ostra białaczka limfoblastyczna, agresywne chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina), nowotwory o szybszym tempie wzrostu są bardziej podatne na chemioterapię, ponieważ większa proporcja komórek przechodzi proces podziału komórkowego w danym momencie. Nowotwory o wolniejszym tempie wzrostu (np. chłoniaki indolentne) zazwyczaj wykazują bardziej umiarkowaną odpowiedź na leczenie[65]. Strategie lecznicze[edytuj | edytuj kod] Istnieje wiele strategii podawania cytostatyków. Chemioterapia może być podawana z założeniem wyleczenia, wydłużenia przeżycia, ale bez możliwości całkowitego wyleczenia lub jako leczenie paliatywne (łagodzące objawy choroby nowotworowej). Wyróżnia się następujące strategie lecznicze: Chemioterapia może być zastosowana w połączeniu z innymi metodami leczenia nowotworów, w tym metodami chirurgicznymi, radioterapią i leczeniem celowanym[66]. Chemioterapia skojarzona jest to metoda, w której stosuje się wiele różnych leków jednocześnie. Leki różnią się mechanizmami działania oraz efektami ubocznymi[66][67]. Chemioterapia neoadiuwantowa jest to metoda, w której pierwszej kolejności przed innymi metodami leczenia stosuje się terapię cytostatykami. Ten typ leczenia stosuje się w terapiach zakładających wyleczenie[66]. Jest też stosowane w razie dużego guza uniemożliwiającego przeprowadzenie operacji chirurgicznej. Zmniejszenie masy i rozmiarów guza może pozwolić wykonać radykalny zabieg operacyjny[68][69]. Chemioterapia adiuwantowa (uzupełniająca) jest stosowana po radykalnym leczeniu lokalnym (np. metody chirurgiczne), gdy występuje zwiększone ryzyko nawrotu[66]. Terapia ma na celu zniszczenia mikroprzerzutów i zmniejszenia ryzyka nawrotu[70]. Chemioterapia indukcyjna jest to wstępne leczenie, którego celem jest osiągnięcie znaczącej cytoredukcji, a idealnie całkowitą remisję choroby[66]. Chemioterapia konsolidująca jest to leczenie włączane po uzyskaniu remisji w celu utrwalenia dotychczasowego korzystnego wyniku leczenia i wydłużenia czasu przeżycia wolnego od choroby (PFS). Zwykle jest to jeden z podawanych leków, którym osiągnięto remisję[66]. Chemioterapia intensyfikująca jest stosowana w podobnym celu co konsolidująca, ale stosuje się inny lek niż te, którymi uzyskano remisję, aby osiągnąć wyleczenie[66]. Chemioterapia podtrzymująca jest to metoda, w której stosuje się małe dawki cytostatyków, aby przedłużyć remisje[66]. Chemioterapia ratująca jest podawana, gdy inne metody leczenia zawiodły, aby osiągnąć kontrolę choroby lub złagodzić jej objawy[66]. Chemioterapia paliatywna jest metodą, która nie niesie możliwości wyleczenia z choroby, ale pozwala zredukować obciążenie guzem i przedłużyć przeżycie. Tego typu schematy charakteryzuje mniejsza toksyczność[66]. Schematy lecznicze[edytuj | edytuj kod] Większość chorób nowotworowych leczy się kilkoma lekami jednocześnie Podstawową metodą leczenia współczesnej chemioterapii są programy lecznicze złożone z kilku leków. Tylko w początkowym okresie stosowano pojedyncze cytostatyki w monoterapii. Szybko okazało się, że schematy wielolekowe znacząco poprawiają wyniki leczenia onkologicznego. Ze względu na pojawiającą się oporność pojedyncze leki są w stanie wywołać całkowitą odpowiedź tylko u 20% leczonych[71]. Monoterapia może być stosowana w leczeniu paliatywnym niektórych nowotworów i w leczeniu niektórych specyficznych typów nowotworów o bardzo dobrym rokowaniu[59]. Obecne schematy leczenia przewidują podawanie leków w cyklach, gdzie częstość i czas trwania leczenia ograniczają toksyczność, a jednocześnie zapewniają odpowiednią skuteczną dawkę leków[72]. Program leczniczy uwzględnia leki cytostatyczne i ewentualne inne leki pomocnicze, ich dawkę, drogę podania, liczbę cykli, odstępy pomiędzy lekami wchodzącymi w skład schematu oraz przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami. Współczesne schematy poza klasycznymi lekami cytostatycznymi często również zawierają leki celowane. Schematy lecznicze powstają na podstawie badań klinicznych, które następnie mogą być modyfikowane w zależności od sytuacji klinicznej. Wybór najodpowiedniejszego schematu leczniczego jest oparty o badania naukowe wskazujące najskuteczniejszą metodę z uwzględnieniem stanu pacjenta i profilu toksyczności[54]. Podstawowym warunkiem doboru leków w programie leczniczym jest ich odmienny mechanizm działania przeciwnowotworowego[73]. Program wielolekowy zapewnia więcej interakcji pomiędzy lekami a heterogenną populacją komórek nowotworowych. Zapobiega to selekcji komórek opornych na grupę leków i utrudnia wywarzanie oporności na cytostatyki. W programach wielolekowych komórki oporne na jeden lek mogą być niszczone przez inny cytostatyk o odmiennym profilu działania. Schematy powinny uwzględniać znane wzorce oporności krzyżowej na leki. Cytostatyki wchodzące w skład schematu muszą być skuteczne jako pojedyncze leki[60]. Leki, gdy tylko jest to możliwe, powinny mieć odmienny wzór toksyczności zależnej od dawki[59]. Może to zapobiegać rozwinięciu powikłań o wysokim nasileniu. Ułatwia to kontrolowanie objawów niepożądanych i redukuje ryzyko konieczności przerwania lub redukcji dawki z powodu działania toksycznego[60]. Istotne są również odstępy, w jakim są podawane cytostatyki. Właściwy dobór czasu podania umożliwi najbardziej efektywne działanie leku w trakcie największej wrażliwości komórki na cytostatyk. Leki działające w fazie S będą najbardziej skuteczne w trakcie poprawy syntezy po okresie supresji syntezy kwasów nukleinowych spowodowanej dużą masą guza. Zatem poprzedzanie ich podaniem leków nieswoistych dla fazy może spowodować redukcję masy guza, a tym samym mobilizację nieaktywnych komórek do syntezy DNA[60]. Niezwykle ważne są interakcje pomiędzy lekami. Wiele leków, w tym również cytostatyki, mogą wpływać na stężenie, aktywność czy metabolizm innego leku. Przykładem, może być interakcja pomiędzy metotreksatem a 5-fluorouracylem. Metotreksat podany przynajmniej godzinę przed podaniem 5-fluorouracylu zwiększa aktywność tego drugiego. Dzieje się tak ze względu na nasilenie aktywacji 5-fluorouracylu do formy nukleotydowej. Z kolei odwrotna sekwencja, w której 5-fluorouracyl poprzedza metotreksat skutkuje osłabieniem działania przeciwnowotworowego metotreksatu[74]. Wybrane schematy lecznicze Typ nowotworu Lek Akronim Chłoniaki nieziarnicze[75] Cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon COP/CVP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon CHOP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, etopozyd, prednizon CHOEP Cyklofosfamid, doksorubicyna, windezyna, bleomycyna, prednizon ACVBP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, deksametazon, metotreksat, cytarabina HYPER-CVAD Etopozyd, karboplatyna, ifosfamid ICE Deksametazon, cytarabina, cisplatyna DHAP Etopozyd, metylprednizolon, cytarabina, cisplatyna ESHAP Chłoniak Hodgkina[76] Doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna ABVD Bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbamazyna, prednizon BEACOPP Rak trzustki[77] Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan, oksaliplatyna FOLFIRINOX Rak żołądka[78] Epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl ECF Epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina ECX Rak jelita grubego[79] 5-fluorouracyl, leukoworyna (folinian wapnia), oksaliplatyna FOLFOX Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan FOLFIRI Kapecytybina, oksaliplatyna XELOX Rak płuca[80][81] Etopozyd, cisplatyna EP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna CAV Cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd CAE Gemcytabina, cisplatyna GemCis[82] Nowotwory głowy i szyi[a][83] Cisplatyna, 5-fluorouracyl[84] PF Rak piersi[85][86][87] Doksorubicyna, cyklofosfamid AC Doksorubicyna, paklitaksel AT Cyklofosfamid, doksorubicyna, 5-fluorouracyl CAF Docetaksel, doksorubicyna, cyklofosfamid TAC Fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid FEC Epirubicyna, cyklofosfamid EC Gemcytabina, paklitaksel GT Gemcytabina, karboplatyna – Cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl CMF[85][86] Rak jajnika[88] Paklitaksel, karboplatyna PC Bleomycyna, etopozyd, cisplatyna BEP Dawkowanie[edytuj | edytuj kod] Zależność dawki leków od śmierci komórek nowotworowych i prawidłowych. Zmniejszenie dawki leku w fazie liniowej wykresu znacząco zmniejsza ilość zniszczonych komórek nowotworowych. Z kolei przy wysokich dawkach odsetek zabitych komórek prawidłowych i nowotworowych jest bardzo podobny. Ważnym czynnikiem wpływającym na skuteczność chemioterapii jest osiągnięcie skutecznej dawki leków. Odpowiedź guza na leczenie nie jest zależnością liniową, a raczej krzywą sigmoidalną, która w porównaniu do normalnych tkanek wykazuje wyraźną selektywność oddziaływania w guzie nowotworowym. Część liniowa krzywej zwykle jest stroma, co oznacza, że na tym etapie zmniejszenie dawki leku prowadzi do bardzo znaczącego spadku skuteczności leczenia, a w praktyce jego niezdolność do całkowitego wyleczenia choroby[89][90]. Redukcja dawki nawet pojedynczego leku z programu leczniczego może prowadzić do nadmiernego wzrostu populacji komórek nowotworowych wrażliwych na lek, którego dawkę zredukowano, a jednocześnie opornych na inne leki z kombinacji[73]. Liczba niszczonych komórek nowotworowych, poza samą wielkością podanej dawki, jest zależna również od odstępów pomiędzy dawkami, gdyż lek jest eliminowany z organizmu i musi być ponownie podany. Zależność wielkości dawki w stosunku do czasu jego podania opisuje intensywność dawki[c]. Zapewnienie odpowiedniej intensywności dawki ma duże przełożenie na wyniki leczenia, a jej obniżenie może być przyczyną zmniejszonej skuteczności terapii[91]. W związku z tym cytostatyki podaje się w możliwie wysokich dawkach w możliwie krótkich odstępach czasu, ponieważ zbyt niskie dawki lub zbyt długie odstępy pomiędzy nimi skutkują zbyt niską intensywnością dawki[73]. Ograniczeniem wielkości dawki i jej intensywności są efekty toksyczne[91]. Przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia ogranicza konieczność poprawy funkcji najbardziej wrażliwych narządów, którym zwykle jest szpik kostny. W związku z tym, że najbardziej nasilony okres uszkodzenia szpiku (nadir) w przybliżeniu przypada na 14 dzień po podaniu leków, zwykle stosuje się 14–28 dniowe odstępy pomiędzy kolejnymi cyklami leków[59][55]. Po osiągnięciu pewnej dawki leku jej dalsze zwiększanie nie powoduje zwiększenia nasilenia niszczenia komórek nowotworowych, ale może zwiększać efekty toksyczne. Konieczność realizacji skutecznej dawki leku wiąże się z zapewnieniem odpowiedniej intensywności dawki leku[89]. Koncepcja intensywnej dawki wiąże się ze zwiększeniem dawki leku w standardowym czasie jej podania (eskalacja dawki), z kolei koncepcja gęstej dawki oznacza standardową dawkę leku w skróconym czasie jej podawania[92][89][91][93]. Wykazano, że zwiększona intensywność lub gęstość dawki wiąże się z większym współczynnikiem odpowiedzi na leczenie dla wielu typów nowotworów złośliwych[89][91][94]. Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu spowodowało znacząco lepszą odpowiedź i przeżywalność w porównaniu do dawkowania na podstawie BSA[95] Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu w schemacie FOLFOX spowodowało wzrost przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji[96] Standardowo dawka leku jest obliczana w stosunku do pola powierzchni ciała (BSA), które z kolei jest wyliczone ze wzoru matematycznego lub nomogramu uwzględniającego wagę i wzrost. Wzór wywodzi się z badania z 1916 roku i pierwotnie służył do szacowania dawek u ludzi na podstawie badań nad zwierzętami[97]. Gdy w latach 50. wprowadzono chemioterapię do leczenia onkologicznego, przyjęto wzór BSA jako oficjalny standard dawkowania chemioterapii wobec braku lepszych opcji[98][99]. Wielu autorów kwestionuje wiarygodność tej metody obliczania dawki, ponieważ nie uwzględnia ona wielu stanów wpływających na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku, w tym wieku, płci, otyłości, nasilenia metabolizmu leku, funkcji narządów, interakcji lekowych, czynników genetycznych i współistniejących chorób[98][100][101][102][103][104]. Dawkowanie w oparciu o wzór BSA u otyłych chorych jest bardzo trudne, a dawka często jest arbitralnie obniżona i zwykle jest ona zbyt niska[105][106]. W badaniu 33 leków dawkowanych metodą BSA pozwalała ona zmniejszyć zróżnicowanie osobnicze tylko w przypadku 5 leków[101]. Inne badanie wykazało, że różnice klirensu (współczynnik oczyszczania) zbadanych leków dawkowanych metodą BSA wynosiły aż od 30 do 70%[102], a zatem metoda często nie przekłada się na indywidualizację efektów działania wielu leków[100]. Wielu leczonych faktycznie nie otrzymuje właściwej dawki, gdy jest ona wyliczona na podstawie BSA, część pacjentów otrzymuje zbyt dużą dawkę, a część zbyt małą[95][96][100][104][107]. W randomizowanym badaniu klinicznym Gamelin i współpracownicy wykazali, że w raku okrężnicy leczonym 5-fluorouracylem aż 85% leczonych nie uzyskało optymalnej dawki terapeutycznej, która w 68% była zbyt niska, a w 17% była zbyt wysoka[95][108]. Wiele badań sugeruje, że dawka powinna być indywidualizowana w celu osiągnięcia optymalnej ekspozycji, co przekłada się na lepsze wyniki leczenia i mniejsze skutki uboczne leczenia[95][96]. W badaniu Gamelina leczeni 5-fluorouracylem z monitorowaniem stężenia leku w surowicy osiągali przeżycie całkowite dłuższe o 6 miesięcy w porównaniu do leczonych bez monitorowania stężenia[d], czemu również towarzyszyła niższa toksyczność leczenia[95]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z terapią monitorowaną farmakokinetycznie w leczeniu raka jelita grubego schematem FOLFOX, gdzie chorzy leczeni z monitorowaniem stężenia leku osiągali dłuższe przeżycia całkowite i mniejszą toksyczność leczenia niż leczeni w oparciu o metodę BSA[96]. Terapia z monitorowaniem stężenia leków ma duży potencjał w poprawieniu skuteczności leczenia za pomocą środków, które w większości mają skomplikowaną farmakokinetykę oraz wąski indeks terapeutyczny, gdzie po jego przekroczeniu pojawiają się nasilone efekty toksyczne, a zbyt niskie stężenie grozi nieskutecznością leczenia[109]. Monitorowanie stężenia leku jest już rutynowo stosowane podczas leczenia za pomocą leków przeciwpadaczkowych, immunosupresyjnych i niektórych antybiotyków[100]. Ograniczeniem tej metody jest brak ustalonego indeksu terapeutycznego dla wielu leków, a dodatkowo komplikuje bardzo wiele różnych typów nowotworów, z których każdy może mieć unikalną zależność efektu od dawki[109][110]. Droga podania[edytuj | edytuj kod] Cyklofosfamid – kroplówka Wkłucie centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC) Budowa portu naczyniowego Cewnik tunelizowany Lokalizacja portu naczyniowego Większość chemioterapeutyków jest podawana dożylnie, choć niektóre leki mogą być podane doustnie lub innymi drogami[111]. W niektórych sytuacjach leki muszą być podawane miejscowo, aby pokonać naturalne bariery utrudniające penetrację leku i zmniejszające jego skuteczność w celu uniknięcia nasilonej toksyczności ogólnoustrojowej. Istotnym problemem jest zapewnienie długotrwałego dostępu dożylnego, który umożliwia długotrwałe leczenie dożylne lekami, które często działają drażniąco na małe naczynia obwodowe[112]. Droga doustna[edytuj | edytuj kod] Liczba leków, które można podawać drogą doustną, jest dość ograniczona. Droga doustna odgrywa większą rolę w chemioterapii paliatywnej, gdzie znacznie większe znaczenie odgrywa prostota i wygoda przyjmowania leków, która zwiększa jakość życia chorych. Jest to podyktowane właściwościami farmakologicznymi chemioterapeutyków, które często nie wchłaniają się wystarczająco z przewodu pokarmowego i nie osiągają skutecznego stężenia lub leki są zbyt drażniące dla przewodu pokarmowego. Nawet gdy pewne leki są dostępne w formie doustnej, to nie zawsze ta droga jest najodpowiedniejsza dla leczonego, ponieważ wymioty, biegunki, zaburzenia połykania lub wchłaniania stanowią ograniczenia dla tej drogi podaży leków[113][111]. Niektóre leki (np. kapecytabina) są podawane w formie proleków pozbawionych działania cytostatycznego do czasu przekształcenia ich w substancję czynną, co umożliwia podaż w formie doustnej[114]. Innym lekiem, który może być podawany doustnie jest winorelbina. Droga dożylna[edytuj | edytuj kod] Droga dożylna wymaga odpowiedniego dostępu do żyły, do której będą podawane leki. Dostęp dożylny może być czasowy na czas podawania chemioterapii za pomocą kaniluli dożylnej (wenflon) lub igły z drenem (igła typu "motylek") lub stały poprzez chirurgicznie zakładane porty wewnątrznaczyniowe. Rodzaj dostępu dożylnego musi być starannie wybrany uwzględniając przewidywany rodzaj i czas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem rodzajów podawanych leków[111][115]. Stały dostęp jest znacznym udogodnieniem dla chorych, u których przewiduje się wielokrotne czy wielogodzinne wlewy leków. Jest on wymagany w przypadku leków drażniących i ulcerogennych, które wykazują duże ryzyko znacznego uszkodzenia tkanek w przypadku ich wynaczynienia. Również jest niezbędny w sytuacji występowania znacznych odczynów naczyniowych na podawane leki[116][112]. Dostęp długoterminowy do dużego naczynia również może być konieczny w żywieniu pozajelitowym, nawadnianiu dożylnym, w przypadku częstego podawania produktów krwiopochodnych oraz trudności z uzyskaniem dostępu do obwodowych żył[112]. Długotrwały dostęp do naczynia centralnego może być osiągnięty za pomocą różnych technik i cewników. Najczęściej stosuje się cewniki centralne, cewniki centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC), porty naczyniowe, cewniki tunelizowane (cewniki typu Broviaca, Hickmana i Groshonga)[112]. Cewniki centralne są stosunkowo proste do założenia, wymiany lub usunięcia. Mogą być używane jako jednokanałowe lub wielokanałowe. Są zakładane do żyły szyjnej wewnętrznej, podobojczykowej lub żyły udowej. Mogą być stosowane zarówno w intensywnej opiece nad chorym, opiece pooperacyjnej, jak i również do długotrwałego podawania leków lub terapii wspomagającej. Mogą być stosowane przez 7–14 dni i nie nadają się do długotrwałej opieki ani leczenia ambulatoryjnego. Ten typ cewnika charakteryzuje największe ryzyko zakażenia lub przemieszczenia cewnika[117]. Cewniki tunelizowane są zakładane chirurgicznie, przebiegając w kanale podskórnym, oddalają miejsce wejścia do żyły od miejsca przejścia cewnika przez skórę. Zapobiega to szerzeniu się zakażenia po zewnętrznej stronie cewnika. Mankiet umieszczony na części przechodzącej przez skórę umożliwia wrastanie tkanki podskórnej, co dodatkowo chroni go przed inwazją flory bakteryjnej skóry[112]. Pozwala to na dłuższe utrzymywanie cewnika[118]. Cewniki PICC poprzez zastosowanie metody Seldingera mogą być umieszczane do żyły centralnej, zwykle żyły podobojczykowej, z dostępu przez żyłę obwodową. Mogą być stosowane do długotrwałej terapii[119], jednak zwykle są stosowane do krótkiego 2–3 tygodniowego leczenia[120]. Całkowicie wszczepialne porty naczyniowe posiadają umieszczone pod skórą zakończenie umożliwiające wielokrotne podanie leków poprzez samouszczelniającą się silikonową membranę. Membrana umożliwia wielokrotne przekłuwanie igłą i wielokrotną podaż cytostatyków. Zakończenie portu zwykle jest umieszczane na ścianie klatki piersiowej. Porty naczyniowe znacząco upraszczają podawanie leków u chorych wymagających długotrwałej chemioterapii lub żywienia pozajelitowego. Urządzenia nie przeszkadzają w wykonaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego[121][112]. Porty naczyniowe są najlepszym rozwiązaniem dla pacjentów wymagających długotrwałego podawania leków, produktów krwiopochodnych lub żywienia pozajelitowego[112]. Zastosowanie portów naczyniowych obecnie jest rutynowym postępowaniem, jednak czynnikiem ograniczającym ich zastosowanie jest ich wysoki koszt[116]. Cewniki naczyniowe wymagają stałej opieki, na którą składa się profilaktyka powikłań infekcyjnych i zamknięcia światła cewnika przez zakrzep. Tunelizowane cewniki wymagają więcej opieki od całkowicie wszczepialnych urządzeń i są one ograniczeniem aktywnego trybu życia. Wymagają one codziennego płukania heparyną z solą fizjologiczną. Cewnik powinien być zakryty podczas kąpieli[122]. Cewniki PICC wymagają częstej zmiany opatrunków i częstego płukania heparynizowanym roztworem soli fizjologicznej[120]. W czasie podawania leków porty naczyniowe wymagają warunków aseptycznych. Płukanie heparyną musi być przeprowadzane co 8–12 tygodni. Pacjenci mogą się kąpać już po 24–48 godzin po założeniu, a port nie ogranicza znacząco aktywności fizycznej[123]. Droga dotętnicza[edytuj | edytuj kod] Podawanie leków dotętniczo jest znacznie trudniejsze technicznie do wykonania i obarczone większym ryzykiem powikłań od dożylnego podawania leków. W związku z tym ta metoda podaży cytostatyków jest stosowana wyłącznie w leczeniu miejscowym, gdzie podanie dotętnicze pozwala zastosować znacznie większe stężenia leków, które podane ogólnoustrojowo w niższych dawkach nie są wystarczająco skuteczne. Celem terapii dotętniczej jest ekspozycja guza na zwiększone stężenie leków w obszarze zasilonym przez daną tętnicę, a następnie regresję guza, przy jednoczesnym stosowaniu ogólnoustrojowej terapii dożylnej lub doustnej[124]. Zmniejszenie ogólnej toksyczności nie jest głównym celem dotętniczej terapii miejscowej, zwykle stosuje się dawki maksymalnie w stosunku do maksymalnej toksyczności miejscowej i ustrojowej[124]. Terapia dotętnicza wymaga odpowiedniego dostępu do tętnicy, który może być uzyskany chirurgicznie lub metodami radiologii interwencyjnej (przezskórnie pod kontrolą skopii). Do krótkoterminowej terapii cewnik jest wprowadzany metodami radiologii interwencyjnej do tętnicy promieniowej lub tętnicy udowej, a do długotrwałej terapii wykorzystuje się cewniki wprowadzane chirurgicznie[125]. Jest to związane z wagą ryzyka przemieszczenia się cewnika, powikłaniami zakrzepowymi, ryzykiem zakażenia oraz z obciążeniem chorego zabiegiem. Metody radiologii interwencyjnej pozwalają precyzyjnie wprowadzić cewnik w pożądane miejsce przy mniejszym obciążeniu dla chorego w porównaniu do metody operacyjnej. Z drugiej strony cewniki wprowadzone metodą chirurgiczną wykazują mniejszą skłonność do przemieszczania się w związku z ruchem chorego, w tym również ruchami oddechowymi. Przezskórnie wprowadzone cewniki rzadko utrzymują stabilność dłużej niż kilka tygodni. Cewniki wykorzystywane do przezskórnego wprowadzenia mają większy potencjał do uszkodzenia ściany tętnicy i wywołania zakrzepu w porównaniu do cewników wprowadzonych chirurgicznie, które są znacznie miększe i nie mają zagiętej końcówki. Chirurgicznie wprowadzone cewniki zwykle są połączone z portem naczyniowym, co zmniejsza ryzyko zakażenia[126]. Poważnym problemem jest zakażenie martwicy leczonego guza, który jest szczególnie podatny na wzrost bakterii. Cewnik dotętniczy może być źródłem czynników infekcyjnych powodujących zakażenie martwych tkanek[126]. Dotętniczo cytostatyki można podawać do tętnicy wątrobowej w paliatywnym leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Terapia dotętnicza ma uzasadnienie w unikalnym unaczynieniu tego narządu. Większość substancji odżywczych do prawidłowej tkanki wątroby jest dostarczane przez żyłę wrotną, z kolei guzy są w większości zaopatrywane z tętnicy wątrobowej. Chemioterapia podana dotętniczo stwarza szansę zwiększonego wychwytu w guzie i jednoczesnego zaoszczędzenia prawidłowej tkanki wątroby[127][128]. Najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu przerzutów raka jelita grubego jest floksurydyna, która jest pochodną 5-fluorouracylu. Podana dotętniczo w przerzucie osiąga 15-krotnie większe stężenie niż po podaniu dożylnym[129]. W randomizowanych badaniach wykazano wzrost odsetka remisji od 20 do 50% w porównaniu ze standardową chemioterapią ogólnoustrojową[130][131][132][133][134]. Połączenie chemioterapii dotętniczej i ogólnoustrojowej może być korzystne u niektórych chorych z nieoperacyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby[e][135][136], również może być zastosowana w leczeniu uzupełniającym po resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby[137][138][136]. Chemioterapia dotętnicza bywa wykorzystywana w leczeniu nieoperacyjnych nowotworów głowy i szyi. Leki są podawane do tętnicy szyjnej zewnętrznej. Cisplatyna wykazuje aktywność w tej grupie nowotworów; podczas różnych badań nad jej wykorzystaniem w leczeniu miejscowym uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi u 50–70% leczonych[139][140]. Wyniki te jednak nie odbiegają od dożylnego podania cisplatyny i 5-fluorouracylu[141]. Izolowana perfuzja i infuzja[edytuj | edytuj kod] Izolowana perfuzja kończyny Izolowana infuzja do kończyny Izolowana terapia lokalna jest metodą chemioterapii miejscowej, w której daną część ciała czasowo odcina się od krążenia i podaje się dotętniczo duże dawki chemioterapii. Mimo różnych potencjalnych anatomicznie miejsc do takiej terapii niemal wyłącznie znalazła ona zastosowanie w terapii kończyn, gdzie izolacja od krążenia dużego nie jest tak problematyczna. Izolowana perfuzja kończyny jest metodą, w której kończyna jest wyłączona z krążenia dużego za pomocą opaski uciskowej. Główne naczynia są podłączone do kaniul, przez które przepływa mieszanina krwi pełnej i soli fizjologicznej, która jest dotleniona i ogrzana w układzie pozaustrojowym. Zabieg jest przeprowadzany w warunkach łagodnej hipertermii[142]. Izolowana infuzja do kończyny jest techniką mniej inwazyjną od izolowanej perfuzji kończyny. Cewniki nie są zakładane chirurgicznie, a za pomocą nakłucia tętnicy pod kontrolą skopii. Wlew leków jest przeprowadzany po zaciśnięciu opaski uciskowej przez 20–30 minut. Na koniec zabiegu podany roztwór jest aktywnie usuwany z krwiobiegu, do kaniuli tętniczej jest podawany roztwór krytaloidów, a z kaniuli żylnej jest on wypompowywany za pomocą strzykawki lub pompy. Metoda ze względu na krótki czas niedokrwienia nie wymaga oksygenatora, nie wymaga również kontroli monitorującej ucieczkę krwi z lekami z odizolowanego krążenia do krążenia dużego. Nie stosuje się hipertermii. Ograniczeniem metody może być powstające niedotlenienie i kwasica, które nasilją lokalną toksyczność oraz brak kontroli przecieku do krążenia ogólnoustrojowego, co może zwiększać toksyczność ogólnoustrojową[143]. Izolowana perfuzja kończyny lub izolowana infuzja znalazły zastosowanie w leczeniu czerniaka i mięsaków[144][145]. W leczeniu rozproszonych przerzutów in-transit czerniaka może być zastosowana izolowana perfuzja kończyny albo izolowana infuzja z podaniem melfalanu z lub bez TNF-α[146]. Metaanaliza wykazała odsetek odpowiedzi całkowitych wynoszący około 60% i odsetek odpowiedzi obiektywnych wynoszący 90%[147]. Izolowana perfuzja kończyny jest wykorzystywana w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub słabo kontrolowanego mięsaka jako metoda pozwalająca uchronić przed amputacją kończyny. Stosuje się połączenie melfalanu i TNF-α[148]. Badano również możliwość izolowanej perfuzji płuc w celu leczenia niektórych przerzutów[149][150][151][152]. Chemioterapia dootrzewnowa[edytuj | edytuj kod] Chemioterapia dootrzewnowa Chemioterapia dootrzewnowa jest metodą, w której leki przeciwnowotworowe zostają podane do jamy otrzewnej, gdzie nowotwór jest bardziej eksponowany na działanie leków ze względu na znacznie wyższe stężenie leku w porównaniu do podania układowego oraz dłuższego czasu działania. Warunkiem powodzenia terapii tym samym lekiem po częściowej odpowiedzi jest brak bezwzględnej oporności guza na zastosowane wcześniej leczenie, ponieważ tylko wtedy wyższe stężenie leku pozwala przezwyciężyć rozwijającą się całkowitą oporność[153]. Głównym problemem tej metody jest sposób penetracji leku do guza, który odbywa się za pomocą dyfuzji z otrzewnowej powierzchni guza, a nie za pośrednictwem kapilar. Głębokość penetracji leku do guza jest stosunkowo płytka i wynosi około 1–2 mm. Terapia jest skuteczna tylko w przypadku występowania małych (

Odpowiedz Cytuj
Soniq 29-12-15 12:10

Kobieta leczona docetakselem z powodu raka piersi Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem celowanym ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy pomiędzy dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie. Choć stosowane leki różnią się budową i mechanizmem działania, to wszystkie cytostatyki są skierowane przeciw szybko dzielącym się komórkom, jakimi są komórki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie mają jednak ściśle wybiórczego charakteru, choć ich najintensywniejsze działanie jest obserwowane w nienormalnie szybko dzielących się komórkach nowotworowych: wpływają one również na inne szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najczęstszymi działaniami niepożądanymi chemioterapii: zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynności szpiku (powodującym spadek ilości erytrocytów, leukocytów i trombocytów). Główną przeszkodą w uzyskaniu klinicznej skuteczności są efekty toksyczne w prawidłowych tkankach oraz rozwój oporności guza na podawane leki. Obecnie wiele chorób nowotworowych jest uleczalnych za pomocą chemioterapii samodzielnej lub połączonej z innymi metodami leczenia. Część z tych chorób, szczególnie choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i nowotwory wieku dziecięcego, również jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w której nie przewiduje się całkowitego wyleczenia, celem chemioterapii może być samo wydłużenie przeżycia mające szczególne znaczenie dla chorych w starszym wieku lub chorych z licznymi chorobami współistniejącymi. Ważnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, które pozwala zmniejszyć uciążliwość choroby i poprawić komfort życia. Spis treści [ukryj] 1 Historia 2 Cytostatyki 2.1 Leki alkilujące 2.2 Antymetabolity 2.2.1 Antagonisty kwasu foliowego 2.2.2 Analogi zasad purynowych 2.2.3 Analogi zasad pirymidynowych 2.3 Inhibitory mitozy 2.3.1 Alkaloidy barwinka różyczkowego 2.3.2 Taksany 2.4 Antybiotyki cytostatyczne 2.4.1 Antracykliny 2.4.2 Aktynomycyny 2.4.3 Mitoksantron 2.4.4 Bleomycyna 2.4.5 Mitomycyna 2.5 Inhibitory topoizomerazy 3 Mechanizm działania 4 Strategie lecznicze 5 Schematy lecznicze 6 Dawkowanie 7 Droga podania 7.1 Droga doustna 7.2 Droga dożylna 7.3 Droga dotętnicza 7.4 Izolowana perfuzja i infuzja 7.5 Chemioterapia dootrzewnowa 7.6 Droga dokanałowa 7.7 Leczenie miejscowe 8 Oporność 8.1 Oporność kinetyczna 8.2 Oporność biochemiczna 8.3 Oporność farmakologiczna 9 Działania niepożądane 9.1 Mielosupresja i immunosupresja 9.2 Niedokrwistość 9.3 Neutropeniczne zapalenie jelit 9.4 Uszkodzenie przewodu pokarmowego 9.5 Nudności i wymioty 9.6 Powikłania sercowo-naczyniowe 9.7 Hepatotoksyczność 9.8 Neuropatia obwodowa indukowana chemioterapią 9.9 Nefrotoksyczność 9.10 Uszkodzenie płuc 9.11 Powikłania wynaczynienia cytostatyku 9.12 Zespół przewlekłego zmęczenia 9.13 Wypadanie włosów 9.14 Zespół lizy guza 9.15 Wtórne nowotwory 9.16 Bezpłodność 9.16.1 Toksyczność u mężczyzn 9.16.2 Toksyczność u kobiet 9.17 Teratogenność i mutagenność 9.17.1 Teratogenność i mutagenność w ciąży 9.17.2 Teratogenność i mutagenność po zakończonym leczeniu cytostatykami 9.18 Zaburzenia poznawcze 10 Skuteczność 11 Narażenie zawodowe na leki przeciwnowotworowe 12 Uwagi 13 Przypisy 14 Bibliografia Historia[edytuj | edytuj kod] Sidney Farber, uważany za ojca nowoczesnej chemioterapii Początki programu badań nad chemioterapią, około 1950 roku Początek leczenia nowotworów za pomocą substancji chemicznych datuje się na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadził salwarsan – pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapoczątkowało to nową metodę leczenia chorób – chemioterapię[1][2]. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe były leczone wyłącznie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, metody te dominowały aż do lat 60. XX wieku[1]. Odkrycie pierwszych skutecznych leków przeciwnowotworowych jest związane z gazem musztardowym, który podczas I wojny światowej był stosowany jako bojowy środek trujący. Wówczas lekarze wojskowi zauważyli, że ofiary stosowania tego gazu często umierały w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego[3][4]. Przełomem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi był niemiecki nalot na włoski port Bari, w wyniku którego doszło do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stanów Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset osób. Stwierdzono, że u ofiar szpik kostny oraz węzły chłonne były znacznie uboższe w limfocyty. W związku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym chłoniakiem, który w wyniku eksperymentalnego leczenia uległ regresji. Torakochirug Gustaf Lindskog przekonał ich do wykonania próby na chorym chłoniakiem nieziarniczym powodującym niedrożność dróg oddechowych. Poprawa, choć tymczasowa, była znakomita. Mimo że wstępne badania przeprowadzono jeszcze w 1943 roku, to ich wyników nie ujawniono do 1946 roku[1][5][6][7]. Kolejnym ważnym wydarzeniem było odkrycie antagonistów kwasu foliowego. Zauważono, że brak kwasu foliowego może powodować obraz podobny do działania iperytu azotowego, a jednocześnie wówczas błędnie uważano, że kwas foliowy może stymulować proliferację klonów ostrej białaczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracował antagonistę kwasu foliowego aminopterynę oraz metotreksat (amethopterin). Następnie w 1948 roku Farber przetestował antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, uzyskując remisje[1][8][9]. Wykazał tym samym, że jest możliwe farmakologiczne leczenie nowotworów. W 1951 roku metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi[10], choć pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guzów litych był 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkrył, że niektóre komórki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystują uracyl w swoim metabolizmie i zablokował ten szlak metaboliczny poprzez „fałszywy” substrat: fluorouracyl[1][11]. W 1951 wprowadzono pierwsze tiopuryny: tioguaninę i merkaptopurynę[1][12]. W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomocą metotreksatu uzyskali pierwsze całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosmówki[13]. W 1960 do obrotu wszedł pierwszy alkaloid barwinka różyczkowego – winblastyna – a w 1963 winkrystyna[14]. Mimo coraz nowszych leków tylko niewielki odsetek pacjentów osiągał krótkotrwałe remisje, co było związane z szybkim rozwojem oporności komórek nowotworowych na stosowane leki. W 1962[15] Freireich zaproponował połączenie czterech leków w pełnych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowało dłuższymi i częstszymi remisjami[1][16]. W 1965 roku przypadkowo odkryto, że elektroliza platynowymi elektrodami spowodowała powstanie rozpuszczalnego związku platyny, który hamował podział bakterii. Zaowocowało to opracowaniem cisplatyny[17]. Na początku lat 70. zaczęto stosować uzupełniającą (adiuwantową) chemioterapię, a w połowie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane[1]. Cytostatyki[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Leki cytostatyczne. Leki alkilujące[edytuj | edytuj kod] Wiązania sieciujące w efekcie działania pochodnych nitrozomocznika Historycznie jest to najstarsza grupa leków przeciwnowotworowych. Cechują się zdolnością do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do białek, RNA i DNA. Zdolność do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej narażona na wytwarzanie wiązania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego[18]. Uszkodzona nić może ulec złamaniu podczas mitozy lub próby naprawy prowadząc do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki)[19]. Środki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupą aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami powodując uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie[19]. Działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w szybko dzielących się komórkach[20][18]. Do grupy należą pochodne iperytu azotowego (pierwszy i już praktycznie niestosowany związek chlormetyna, następnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna[21][22]. Antymetabolity[edytuj | edytuj kod] Jest to kilka grup leków, której cechą wspólną jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawidłowego DNA, które nie może ulegać replikacji[23]. Jest to grupa, której działanie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Antagonisty kwasu foliowego[edytuj | edytuj kod] Osobny artykuł: Antagonisty kwasu foliowego. Preparat metotreksatu (jednego z najstarszych i najszerzej stosowanych leków cytostatycznych) z wczesnych lat pięćdziesiątych Jest to grupa leków blokująca enzym reduktazę dihyrofolianową mający kluczowe znaczenie w przekształcaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy (FH4), który jest niezbędny w procesie syntezy zasad purynowych – składników RNA i DNA. W efekcie niedoborów kwasu foliowego dochodzi do zatrzymania syntezy DNA i podziałów komórki[24]. Najważniejszymi przedstawicielami tej grupy są metotreksat i pemetreksed[23]. Analogi zasad purynowych[edytuj | edytuj kod] Jest to grupa leków, której działanie jest oparte na strukturalnym podobieństwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analogów puryn należy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna[25]. Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), który blokuje reakcje związane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekształca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, która jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotydów purynowych[26]. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie działa tioguanina[27]. Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), który kompetycyjnie hamuje inkorporację prawidłowego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongację podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotydów i w konsekwencji zaburzenie zarówno syntezy, jak i naprawy DNA[28]. Fludarabina ma podobny mechanizm działania, w którym jej metabolit hamuje elongację łańcucha DNA. W odróżnieniu od innych antymetabolitów fludarabina jest aktywna w niedzielących się komórkach, ponieważ prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku jest aktywacja apoptozy[29]. Analogi zasad pirymidynowych[edytuj | edytuj kod] Do analogów zasad pirymidynowych zalicza się fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina)[25]. Fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylanowej, która syntetyzuje monofosforan tymidyny[30]. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zakłóca jego replikację. Gemcytabina blokuje przemianę fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny[31]. Inhibitory mitozy[edytuj | edytuj kod] Alkaloidy barwinka różyczkowego blokują wytwarzanie mikrotubul, a kolei taksany uniemożliwiają ich rozpad. Oba mechanizmy powodują nieprawidłową mitozę Hamowanie podziału komórkowego jest możliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, który jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosomów homologicznych do dwóch przeciwnych biegunów komórki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, których zaburzenie funkcji jest podstawą działania inhibitorów mitozy. Do inhibitorów mitozy zalicza się dwie grupy leków: alkaloidy barwinka różyczkowego oraz taksany. Obie grupy leków działają za pomocą całkowicie odmiennych mechanizmów. Mikrotubule są strukturami dynamicznymi podlegającymi ciągłej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegają tworzeniu się mikrotubul, a taksany uniemożliwiają demontaż mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i pobudzenie procesu apoptozy[32][33]. Są to leki swoiste dla fazy M, blokują podział w fazie G2 lub M[34]. Alkaloidy barwinka różyczkowego[edytuj | edytuj kod] Pierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza się winkrystynę, winblastynę, windezynę, winorelbinę. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują depolimeryzację mikrotubul. Wykazują wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z którą wiążąc się, powodują zmiany konformacyjne prowadzące do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podziałowych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy[35][36]. Taksany[edytuj | edytuj kod] Lek wyizolowano z kory cisa krótkolistnego (Taxus brevifolia). Do grupy należą paklitaksel i docetaksel. Taksany początkowo powodują nasilenie tworzenia mikrotubul, następnie wiążą się z β-tubuliną i poprzez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul hamują syntezę wrzeciona kariokinetycznego. W rezultacie uniemożliwiają wędrówkę chromosomów homologicznych. Dochodzi do zatrzymania mitozy i aktywacji szlaku apoptozy[32][37][38]. Antybiotyki cytostatyczne[edytuj | edytuj kod] Inhibicja topoizomerazy I i topoizomerazy II Pewne substancje pomimo swojego działania bakteriobójczego nie znajdują zastosowania jako antybiotyki ze względu na swoje właściwości cytotoksyczne. Jest to grupa bardzo zróżnicowana pod względem budowy i mechanizmów działania. Do antybiotyków cytostatycznych zalicza się antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna), aktynomycyny (daktynomycyna), bleomycyna, mitomycyna, mitoksantron i amsakryna[39]. Antracykliny[edytuj | edytuj kod] Epirubicyna Antacykliny to antybiotyki wyizolowane z różnych gatunków Streptomyces. Są to leki o bardzo szerokim zastosowaniu w lecznictwie. Wpływają na zablokowanie topoizomerazy II i w efekcie ich działania dochodzi do nieprawidłowego dwuniciowego pęknięcia DNA i jego degradacji. Dodatkowo struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia-redukcji i powstawania wolnych rodników tlenowych, które mogą wywierać efekt przeciwnowotworowy. Działanie antracyklin najsilniej jest wyrażone w fazie S[40]. Aktynomycyny[edytuj | edytuj kod] Daktynomycyna jest cytostatykiem wyizolowany z bakterii Streptomyces. Mechanizm działania leku nie jest w pełni wyjaśniony. Antybiotyk wbudowuje się pomiędzy sąsiednią guaninę i cytozynę, co blokuje topoizomerazę II i prowadzi do dwuniciowego pęknięcia DNA[41]. Drugim mechanizmem może być stabilna interkalacja antybiotyku z DNA uniemożliwiająca jego replikację. Rozważanym mechanizmem jest również wytwarzanie wolnych rodników[42][43]. Mitoksantron[edytuj | edytuj kod] Działanie antybiotyku wynika z interkalacji do DNA oraz blokowania topoizomerazy II. Bleomycyna[edytuj | edytuj kod] Bleomycyna została wyizolowana ze Streptomyces verlicilus. Jest mieszaniną związków polipeptydowych, głównie bleomycyny A2 i B2. W wyniku połączenia się kompleksu bleomycyny z jonem żelazowym dochodzi do wytworzenia wysoce reaktywnych wolnych rodników, a następnie do rozerwania przez nie nici DNA, które jest zainicjowane odszczepieniem zasad pirymidynowych[44][45][46]. Mitomycyna[edytuj | edytuj kod] Mitomycyna została wyizolowana z Streptomyces caespitous. Lek w komórce jest metabolizowany do bardzo reaktywnego związku alkilującego. Jego działanie polega na silnym sieciowaniu DNA[47][48][49]. Inhibitory topoizomerazy[edytuj | edytuj kod] Struktura podwójnej helisy DNA sprawia, że nici są trudne do rozdzielenia, które jest jednak konieczne do przeprowadzenia replikacji DNA. Synteza bez dużego nakładu energii wymaga udziału enzymów, które czasowo i odwracalnie przerywają nić DNA (odwracalne nukleazy). Takimi enzymami są dwie topoizomerazy. Topoizomeraza I jest dzielona na dwie podklasy. Typ IA i IB, również topoizomeraza II jest dzielona na dwie podklasy IIA i IIB. Topoizomeraza I umożliwia rozcięcie jednej nici i rozwinięcie skręconych nici DNA, co jest konieczne do zapoczątkowania syntezy. Topoizomeraza pozwala na przerwanie obu nici i dodanie superskrętów ułatwiając przemodelowanie chromatyny[50]. Do inhibitorów topoizomerazy I zalicza się topotekan i irynotekan, a do inhibitorów topoizomerazy II etopozyd[51]. Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod] Cztery fazy cyklu komórkowego. G1 – faza przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, S – faza syntezy DNA, G2 – druga faza wzrostu i przygotowanie do podziału komórki, M – mitoza, faza w której dochodzi do podziału na dwie komórki Leki przeciwnowotworowe wywierają hamujący wpływ na podział komórkowy, choć mechanizm ich działania jest różny dla każdej grupy leków. Większość cytostatyków działa poprzez hamujący wpływ na mitozę (podział komórki) głównie poprzez uszkodzenie DNA oraz struktur odpowiedzialnych za podział komórki. Uszkodzenia ostatecznie kierują je w proces apoptozy[52]. Profil działania ukierunkowuje leki na szybko dzielące się komórki, jakimi są również komórki nowotworowe, choć jednocześnie ich nie selektywność wiąże się z toksycznością[53]. Działanie leków jest związane z działaniem na cykl komórkowy, który składa się z 4 faz obejmujący fazy przygotowania do podziału. Faza G1 jest fazą przygotowania komórki do syntezy DNA i podziału, faza S obejmuje intensywną replikację genomu komórki. Po fazie S komórka wkracza w krótki okres spoczynkowy (G2), po którym następuje faza M, w której komórka dzieli się na dwie. W prawidłowych warunkach komórka przechodzi w fazę spoczynkową G0, w której przez pewien okres nie ulega dalszym podziałom. Komórki nowotworowe charakteryzuje niepohamowany wzrost, a ich przyrost jest większy niż ubytek[54]. Podczas każdego cyklu chemioterapii leki nie zabijają wszystkich komórek nowotworowych, lecz tylko określoną ich część, niezależnie od absolutnej liczby komórek nowotworowych[55]. Ponieważ tylko część komórek zostaje zniszczona, dawki leków muszą być powtarzane[56]. Wykazano, że w miarę rozwoju masy guza zwolnieniu ulega dynamika podziałów komórkowych, zmniejsza się zarówno wskaźnik proliferacji, jak i czas podwojenia. Jest to związane z pewnym opóźnieniem rozwoju unaczynienia guza, które nie nadąża za szybkim wzrostem jego masy. Prowadzi to do niedotlenienia guza i komórki ulegają zatrzymaniu w fazie G0 lub ulegają nekrozie, stając się mniej wrażliwe na cytostatyki[57]. W konsekwencji guzy o małej masie są najbardziej wrażliwe na leki. Leczenie cytoredukcyjne za pomocą metod chirurgicznych, radioterapii czy leków nieswoistych dla fazy zmniejszają masę guza, zwiększając jego wrażliwość na leki[56][55]. Uzasadnia to również stosowanie leczenia adiuwantowego, także w przypadku gdy w stadium zaawansowanym są uważane za chemiooporne[54]. Niektóre leki działają tylko w określonej fazie cyklu komórkowego, nazywa się je lekami swoistymi dla fazy. W fazie G1 działanie wykazuje asparaginaza. W fazie S, gdzie występuje intensywna synteza DNA, działają antymetabolity (np. metotreksat, cytarabina, fluorouracyl). W fazie G2 działa bleomycyna i inhibitory topoizomerazy II (etopozyd, temipozyd). W fazie podziału M działają alkaloidy barwinka różyczkowego, taksany oraz inhibitory topoizomerazy I (topotekan, irynotekan)[58][55]. W przypadku leków swoistych dla fazy występuje ważne zjawisko synchronizacji. Niskie stężenie leku swoistego dla fazy powoduje jedynie zahamowanie cyklu komórkowego w fazie, na którą działa ten lek. Kolejna większa dawka wywiera wpływ na większą ilość komórek, ponieważ większa ich ilość wkracza w cykl komórkowy. Niestety zjawisko dotyczy również innych typów komórek, co powoduje duże nasilenie objawów niepożądanych. Leki swoiste dla fazy są bardziej skuteczne, gdy komórki nowotworowe intensywnie się dzielą. W odróżnieniu od leków swoistych dla fazy, leki nieswoiste dla fazy działają w każdym etapie cyklu komórkowego i są cytotoksyczne nawet dla wolniej dzielących się komórek. Przykładem takich leków są leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika i antracykliny[59][55]. Mogą spowodować zmniejszenie masy guza, co może przyczynić się do wzrostu wrażliwości na leki swoistych dla fazy[56][60]. Leki alkilujące wiążą się z kwasami karboksylowymi i grupami aminowymi DNA oraz białek. Leki te powodują liczne zmiany strukturalne w obrębie kwasów nukleinowych, a w konsekwencji podział komórki[22]. Antymetabolity wypierają naturalne metabolity i powodują powstawanie nieprawidłowych niefunkcjonalnych białek, w tym również enzymów. Powoduje to zaburzenie przemian metabolicznych i podziału komórek. Antagonisty zasad purynowych i pirymidowych powodują zablokowanie syntezy DNA. Antagonisty kwasu foliowego, blokując przemianę kwasu foliowego, prowadzą do zaburzenia syntezy kwasów nukleinowych[61]. Inhibitory topoizomerazy powodują zablokowanie ważnych enzymów odpowiedzialnych za syntezę DNA umożliwiających rozplecenie podwójnej helisy DNA. Powodują one zablokowanie kompleksu topoizomerazy związanego DNA i trwałe przerwanie nici, a następnie śmierć komórki[62]. Inhibitory mitozy mogą hamować budowę wrzeciona kariokinetycznego poprzez wiązanie się z tubuliną. Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują rozpad mikrotubul, a taksany stabilizując mikrotubule, utrudniają ich depolimeryzację, upośledzając wędrówkę chromosomów, co ostatecznie blokuje podział komórki[63][64]. Niektóre antybiotyki, oprócz działania przeciwbakteryjnego, wykazują działanie cytostatyczne. Grupa nie znalazła zastosowania w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Antracykliny działają wielokierunkowo. Ulegają interkalacji do DNA, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych. Poprzez hamowanie działania topoizomerazy II i biotransformację do wolnych rodników powodują rozrywanie łańcuchów DNA. Również wykazują działanie toksyczne dla błony komórkowej, zwiększając jej płynność i przepuszczalność. Bleomycyna interkaluje z DNA, a jej metabolity poprzez reaktywne formy tlenu rozrywają łańcuch DNA. Mitomycyna powoduje powstanie wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA[39]. W związku z profilem działania leków, który jest ukierunkowany na szybko dzielące się komórki nowotworowe o wysokim współczynniku wzrostu guza (np. ostra białaczka limfoblastyczna, agresywne chłoniaki nieziarnicze, chłoniak Hodgkina), nowotwory o szybszym tempie wzrostu są bardziej podatne na chemioterapię, ponieważ większa proporcja komórek przechodzi proces podziału komórkowego w danym momencie. Nowotwory o wolniejszym tempie wzrostu (np. chłoniaki indolentne) zazwyczaj wykazują bardziej umiarkowaną odpowiedź na leczenie[65]. Strategie lecznicze[edytuj | edytuj kod] Istnieje wiele strategii podawania cytostatyków. Chemioterapia może być podawana z założeniem wyleczenia, wydłużenia przeżycia, ale bez możliwości całkowitego wyleczenia lub jako leczenie paliatywne (łagodzące objawy choroby nowotworowej). Wyróżnia się następujące strategie lecznicze: Chemioterapia może być zastosowana w połączeniu z innymi metodami leczenia nowotworów, w tym metodami chirurgicznymi, radioterapią i leczeniem celowanym[66]. Chemioterapia skojarzona jest to metoda, w której stosuje się wiele różnych leków jednocześnie. Leki różnią się mechanizmami działania oraz efektami ubocznymi[66][67]. Chemioterapia neoadiuwantowa jest to metoda, w której pierwszej kolejności przed innymi metodami leczenia stosuje się terapię cytostatykami. Ten typ leczenia stosuje się w terapiach zakładających wyleczenie[66]. Jest też stosowane w razie dużego guza uniemożliwiającego przeprowadzenie operacji chirurgicznej. Zmniejszenie masy i rozmiarów guza może pozwolić wykonać radykalny zabieg operacyjny[68][69]. Chemioterapia adiuwantowa (uzupełniająca) jest stosowana po radykalnym leczeniu lokalnym (np. metody chirurgiczne), gdy występuje zwiększone ryzyko nawrotu[66]. Terapia ma na celu zniszczenia mikroprzerzutów i zmniejszenia ryzyka nawrotu[70]. Chemioterapia indukcyjna jest to wstępne leczenie, którego celem jest osiągnięcie znaczącej cytoredukcji, a idealnie całkowitą remisję choroby[66]. Chemioterapia konsolidująca jest to leczenie włączane po uzyskaniu remisji w celu utrwalenia dotychczasowego korzystnego wyniku leczenia i wydłużenia czasu przeżycia wolnego od choroby (PFS). Zwykle jest to jeden z podawanych leków, którym osiągnięto remisję[66]. Chemioterapia intensyfikująca jest stosowana w podobnym celu co konsolidująca, ale stosuje się inny lek niż te, którymi uzyskano remisję, aby osiągnąć wyleczenie[66]. Chemioterapia podtrzymująca jest to metoda, w której stosuje się małe dawki cytostatyków, aby przedłużyć remisje[66]. Chemioterapia ratująca jest podawana, gdy inne metody leczenia zawiodły, aby osiągnąć kontrolę choroby lub złagodzić jej objawy[66]. Chemioterapia paliatywna jest metodą, która nie niesie możliwości wyleczenia z choroby, ale pozwala zredukować obciążenie guzem i przedłużyć przeżycie. Tego typu schematy charakteryzuje mniejsza toksyczność[66]. Schematy lecznicze[edytuj | edytuj kod] Większość chorób nowotworowych leczy się kilkoma lekami jednocześnie Podstawową metodą leczenia współczesnej chemioterapii są programy lecznicze złożone z kilku leków. Tylko w początkowym okresie stosowano pojedyncze cytostatyki w monoterapii. Szybko okazało się, że schematy wielolekowe znacząco poprawiają wyniki leczenia onkologicznego. Ze względu na pojawiającą się oporność pojedyncze leki są w stanie wywołać całkowitą odpowiedź tylko u 20% leczonych[71]. Monoterapia może być stosowana w leczeniu paliatywnym niektórych nowotworów i w leczeniu niektórych specyficznych typów nowotworów o bardzo dobrym rokowaniu[59]. Obecne schematy leczenia przewidują podawanie leków w cyklach, gdzie częstość i czas trwania leczenia ograniczają toksyczność, a jednocześnie zapewniają odpowiednią skuteczną dawkę leków[72]. Program leczniczy uwzględnia leki cytostatyczne i ewentualne inne leki pomocnicze, ich dawkę, drogę podania, liczbę cykli, odstępy pomiędzy lekami wchodzącymi w skład schematu oraz przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami. Współczesne schematy poza klasycznymi lekami cytostatycznymi często również zawierają leki celowane. Schematy lecznicze powstają na podstawie badań klinicznych, które następnie mogą być modyfikowane w zależności od sytuacji klinicznej. Wybór najodpowiedniejszego schematu leczniczego jest oparty o badania naukowe wskazujące najskuteczniejszą metodę z uwzględnieniem stanu pacjenta i profilu toksyczności[54]. Podstawowym warunkiem doboru leków w programie leczniczym jest ich odmienny mechanizm działania przeciwnowotworowego[73]. Program wielolekowy zapewnia więcej interakcji pomiędzy lekami a heterogenną populacją komórek nowotworowych. Zapobiega to selekcji komórek opornych na grupę leków i utrudnia wywarzanie oporności na cytostatyki. W programach wielolekowych komórki oporne na jeden lek mogą być niszczone przez inny cytostatyk o odmiennym profilu działania. Schematy powinny uwzględniać znane wzorce oporności krzyżowej na leki. Cytostatyki wchodzące w skład schematu muszą być skuteczne jako pojedyncze leki[60]. Leki, gdy tylko jest to możliwe, powinny mieć odmienny wzór toksyczności zależnej od dawki[59]. Może to zapobiegać rozwinięciu powikłań o wysokim nasileniu. Ułatwia to kontrolowanie objawów niepożądanych i redukuje ryzyko konieczności przerwania lub redukcji dawki z powodu działania toksycznego[60]. Istotne są również odstępy, w jakim są podawane cytostatyki. Właściwy dobór czasu podania umożliwi najbardziej efektywne działanie leku w trakcie największej wrażliwości komórki na cytostatyk. Leki działające w fazie S będą najbardziej skuteczne w trakcie poprawy syntezy po okresie supresji syntezy kwasów nukleinowych spowodowanej dużą masą guza. Zatem poprzedzanie ich podaniem leków nieswoistych dla fazy może spowodować redukcję masy guza, a tym samym mobilizację nieaktywnych komórek do syntezy DNA[60]. Niezwykle ważne są interakcje pomiędzy lekami. Wiele leków, w tym również cytostatyki, mogą wpływać na stężenie, aktywność czy metabolizm innego leku. Przykładem, może być interakcja pomiędzy metotreksatem a 5-fluorouracylem. Metotreksat podany przynajmniej godzinę przed podaniem 5-fluorouracylu zwiększa aktywność tego drugiego. Dzieje się tak ze względu na nasilenie aktywacji 5-fluorouracylu do formy nukleotydowej. Z kolei odwrotna sekwencja, w której 5-fluorouracyl poprzedza metotreksat skutkuje osłabieniem działania przeciwnowotworowego metotreksatu[74]. Wybrane schematy lecznicze Typ nowotworu Lek Akronim Chłoniaki nieziarnicze[75] Cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon COP/CVP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon CHOP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, etopozyd, prednizon CHOEP Cyklofosfamid, doksorubicyna, windezyna, bleomycyna, prednizon ACVBP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, deksametazon, metotreksat, cytarabina HYPER-CVAD Etopozyd, karboplatyna, ifosfamid ICE Deksametazon, cytarabina, cisplatyna DHAP Etopozyd, metylprednizolon, cytarabina, cisplatyna ESHAP Chłoniak Hodgkina[76] Doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna ABVD Bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbamazyna, prednizon BEACOPP Rak trzustki[77] Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan, oksaliplatyna FOLFIRINOX Rak żołądka[78] Epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl ECF Epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina ECX Rak jelita grubego[79] 5-fluorouracyl, leukoworyna (folinian wapnia), oksaliplatyna FOLFOX Leukoworyna (folinian wapnia), 5-fluorouracyl, irynotekan FOLFIRI Kapecytybina, oksaliplatyna XELOX Rak płuca[80][81] Etopozyd, cisplatyna EP Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna CAV Cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd CAE Gemcytabina, cisplatyna GemCis[82] Nowotwory głowy i szyi[a][83] Cisplatyna, 5-fluorouracyl[84] PF Rak piersi[85][86][87] Doksorubicyna, cyklofosfamid AC Doksorubicyna, paklitaksel AT Cyklofosfamid, doksorubicyna, 5-fluorouracyl CAF Docetaksel, doksorubicyna, cyklofosfamid TAC Fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid FEC Epirubicyna, cyklofosfamid EC Gemcytabina, paklitaksel GT Gemcytabina, karboplatyna – Cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl CMF[85][86] Rak jajnika[88] Paklitaksel, karboplatyna PC Bleomycyna, etopozyd, cisplatyna BEP Dawkowanie[edytuj | edytuj kod] Zależność dawki leków od śmierci komórek nowotworowych i prawidłowych. Zmniejszenie dawki leku w fazie liniowej wykresu znacząco zmniejsza ilość zniszczonych komórek nowotworowych. Z kolei przy wysokich dawkach odsetek zabitych komórek prawidłowych i nowotworowych jest bardzo podobny. Ważnym czynnikiem wpływającym na skuteczność chemioterapii jest osiągnięcie skutecznej dawki leków. Odpowiedź guza na leczenie nie jest zależnością liniową, a raczej krzywą sigmoidalną, która w porównaniu do normalnych tkanek wykazuje wyraźną selektywność oddziaływania w guzie nowotworowym. Część liniowa krzywej zwykle jest stroma, co oznacza, że na tym etapie zmniejszenie dawki leku prowadzi do bardzo znaczącego spadku skuteczności leczenia, a w praktyce jego niezdolność do całkowitego wyleczenia choroby[89][90]. Redukcja dawki nawet pojedynczego leku z programu leczniczego może prowadzić do nadmiernego wzrostu populacji komórek nowotworowych wrażliwych na lek, którego dawkę zredukowano, a jednocześnie opornych na inne leki z kombinacji[73]. Liczba niszczonych komórek nowotworowych, poza samą wielkością podanej dawki, jest zależna również od odstępów pomiędzy dawkami, gdyż lek jest eliminowany z organizmu i musi być ponownie podany. Zależność wielkości dawki w stosunku do czasu jego podania opisuje intensywność dawki[c]. Zapewnienie odpowiedniej intensywności dawki ma duże przełożenie na wyniki leczenia, a jej obniżenie może być przyczyną zmniejszonej skuteczności terapii[91]. W związku z tym cytostatyki podaje się w możliwie wysokich dawkach w możliwie krótkich odstępach czasu, ponieważ zbyt niskie dawki lub zbyt długie odstępy pomiędzy nimi skutkują zbyt niską intensywnością dawki[73]. Ograniczeniem wielkości dawki i jej intensywności są efekty toksyczne[91]. Przerwy pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia ogranicza konieczność poprawy funkcji najbardziej wrażliwych narządów, którym zwykle jest szpik kostny. W związku z tym, że najbardziej nasilony okres uszkodzenia szpiku (nadir) w przybliżeniu przypada na 14 dzień po podaniu leków, zwykle stosuje się 14–28 dniowe odstępy pomiędzy kolejnymi cyklami leków[59][55]. Po osiągnięciu pewnej dawki leku jej dalsze zwiększanie nie powoduje zwiększenia nasilenia niszczenia komórek nowotworowych, ale może zwiększać efekty toksyczne. Konieczność realizacji skutecznej dawki leku wiąże się z zapewnieniem odpowiedniej intensywności dawki leku[89]. Koncepcja intensywnej dawki wiąże się ze zwiększeniem dawki leku w standardowym czasie jej podania (eskalacja dawki), z kolei koncepcja gęstej dawki oznacza standardową dawkę leku w skróconym czasie jej podawania[92][89][91][93]. Wykazano, że zwiększona intensywność lub gęstość dawki wiąże się z większym współczynnikiem odpowiedzi na leczenie dla wielu typów nowotworów złośliwych[89][91][94]. Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu spowodowało znacząco lepszą odpowiedź i przeżywalność w porównaniu do dawkowania na podstawie BSA[95] Indywidualne dobieranie dawki 5-fluorouracylu w schemacie FOLFOX spowodowało wzrost przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji[96] Standardowo dawka leku jest obliczana w stosunku do pola powierzchni ciała (BSA), które z kolei jest wyliczone ze wzoru matematycznego lub nomogramu uwzględniającego wagę i wzrost. Wzór wywodzi się z badania z 1916 roku i pierwotnie służył do szacowania dawek u ludzi na podstawie badań nad zwierzętami[97]. Gdy w latach 50. wprowadzono chemioterapię do leczenia onkologicznego, przyjęto wzór BSA jako oficjalny standard dawkowania chemioterapii wobec braku lepszych opcji[98][99]. Wielu autorów kwestionuje wiarygodność tej metody obliczania dawki, ponieważ nie uwzględnia ona wielu stanów wpływających na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku, w tym wieku, płci, otyłości, nasilenia metabolizmu leku, funkcji narządów, interakcji lekowych, czynników genetycznych i współistniejących chorób[98][100][101][102][103][104]. Dawkowanie w oparciu o wzór BSA u otyłych chorych jest bardzo trudne, a dawka często jest arbitralnie obniżona i zwykle jest ona zbyt niska[105][106]. W badaniu 33 leków dawkowanych metodą BSA pozwalała ona zmniejszyć zróżnicowanie osobnicze tylko w przypadku 5 leków[101]. Inne badanie wykazało, że różnice klirensu (współczynnik oczyszczania) zbadanych leków dawkowanych metodą BSA wynosiły aż od 30 do 70%[102], a zatem metoda często nie przekłada się na indywidualizację efektów działania wielu leków[100]. Wielu leczonych faktycznie nie otrzymuje właściwej dawki, gdy jest ona wyliczona na podstawie BSA, część pacjentów otrzymuje zbyt dużą dawkę, a część zbyt małą[95][96][100][104][107]. W randomizowanym badaniu klinicznym Gamelin i współpracownicy wykazali, że w raku okrężnicy leczonym 5-fluorouracylem aż 85% leczonych nie uzyskało optymalnej dawki terapeutycznej, która w 68% była zbyt niska, a w 17% była zbyt wysoka[95][108]. Wiele badań sugeruje, że dawka powinna być indywidualizowana w celu osiągnięcia optymalnej ekspozycji, co przekłada się na lepsze wyniki leczenia i mniejsze skutki uboczne leczenia[95][96]. W badaniu Gamelina leczeni 5-fluorouracylem z monitorowaniem stężenia leku w surowicy osiągali przeżycie całkowite dłuższe o 6 miesięcy w porównaniu do leczonych bez monitorowania stężenia[d], czemu również towarzyszyła niższa toksyczność leczenia[95]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu z terapią monitorowaną farmakokinetycznie w leczeniu raka jelita grubego schematem FOLFOX, gdzie chorzy leczeni z monitorowaniem stężenia leku osiągali dłuższe przeżycia całkowite i mniejszą toksyczność leczenia niż leczeni w oparciu o metodę BSA[96]. Terapia z monitorowaniem stężenia leków ma duży potencjał w poprawieniu skuteczności leczenia za pomocą środków, które w większości mają skomplikowaną farmakokinetykę oraz wąski indeks terapeutyczny, gdzie po jego przekroczeniu pojawiają się nasilone efekty toksyczne, a zbyt niskie stężenie grozi nieskutecznością leczenia[109]. Monitorowanie stężenia leku jest już rutynowo stosowane podczas leczenia za pomocą leków przeciwpadaczkowych, immunosupresyjnych i niektórych antybiotyków[100]. Ograniczeniem tej metody jest brak ustalonego indeksu terapeutycznego dla wielu leków, a dodatkowo komplikuje bardzo wiele różnych typów nowotworów, z których każdy może mieć unikalną zależność efektu od dawki[109][110]. Droga podania[edytuj | edytuj kod] Cyklofosfamid – kroplówka Wkłucie centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC) Budowa portu naczyniowego Cewnik tunelizowany Lokalizacja portu naczyniowego Większość chemioterapeutyków jest podawana dożylnie, choć niektóre leki mogą być podane doustnie lub innymi drogami[111]. W niektórych sytuacjach leki muszą być podawane miejscowo, aby pokonać naturalne bariery utrudniające penetrację leku i zmniejszające jego skuteczność w celu uniknięcia nasilonej toksyczności ogólnoustrojowej. Istotnym problemem jest zapewnienie długotrwałego dostępu dożylnego, który umożliwia długotrwałe leczenie dożylne lekami, które często działają drażniąco na małe naczynia obwodowe[112]. Droga doustna[edytuj | edytuj kod] Liczba leków, które można podawać drogą doustną, jest dość ograniczona. Droga doustna odgrywa większą rolę w chemioterapii paliatywnej, gdzie znacznie większe znaczenie odgrywa prostota i wygoda przyjmowania leków, która zwiększa jakość życia chorych. Jest to podyktowane właściwościami farmakologicznymi chemioterapeutyków, które często nie wchłaniają się wystarczająco z przewodu pokarmowego i nie osiągają skutecznego stężenia lub leki są zbyt drażniące dla przewodu pokarmowego. Nawet gdy pewne leki są dostępne w formie doustnej, to nie zawsze ta droga jest najodpowiedniejsza dla leczonego, ponieważ wymioty, biegunki, zaburzenia połykania lub wchłaniania stanowią ograniczenia dla tej drogi podaży leków[113][111]. Niektóre leki (np. kapecytabina) są podawane w formie proleków pozbawionych działania cytostatycznego do czasu przekształcenia ich w substancję czynną, co umożliwia podaż w formie doustnej[114]. Innym lekiem, który może być podawany doustnie jest winorelbina. Droga dożylna[edytuj | edytuj kod] Droga dożylna wymaga odpowiedniego dostępu do żyły, do której będą podawane leki. Dostęp dożylny może być czasowy na czas podawania chemioterapii za pomocą kaniluli dożylnej (wenflon) lub igły z drenem (igła typu "motylek") lub stały poprzez chirurgicznie zakładane porty wewnątrznaczyniowe. Rodzaj dostępu dożylnego musi być starannie wybrany uwzględniając przewidywany rodzaj i czas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem rodzajów podawanych leków[111][115]. Stały dostęp jest znacznym udogodnieniem dla chorych, u których przewiduje się wielokrotne czy wielogodzinne wlewy leków. Jest on wymagany w przypadku leków drażniących i ulcerogennych, które wykazują duże ryzyko znacznego uszkodzenia tkanek w przypadku ich wynaczynienia. Również jest niezbędny w sytuacji występowania znacznych odczynów naczyniowych na podawane leki[116][112]. Dostęp długoterminowy do dużego naczynia również może być konieczny w żywieniu pozajelitowym, nawadnianiu dożylnym, w przypadku częstego podawania produktów krwiopochodnych oraz trudności z uzyskaniem dostępu do obwodowych żył[112]. Długotrwały dostęp do naczynia centralnego może być osiągnięty za pomocą różnych technik i cewników. Najczęściej stosuje się cewniki centralne, cewniki centralne wprowadzone z dostępu obwodowego (PICC), porty naczyniowe, cewniki tunelizowane (cewniki typu Broviaca, Hickmana i Groshonga)[112]. Cewniki centralne są stosunkowo proste do założenia, wymiany lub usunięcia. Mogą być używane jako jednokanałowe lub wielokanałowe. Są zakładane do żyły szyjnej wewnętrznej, podobojczykowej lub żyły udowej. Mogą być stosowane zarówno w intensywnej opiece nad chorym, opiece pooperacyjnej, jak i również do długotrwałego podawania leków lub terapii wspomagającej. Mogą być stosowane przez 7–14 dni i nie nadają się do długotrwałej opieki ani leczenia ambulatoryjnego. Ten typ cewnika charakteryzuje największe ryzyko zakażenia lub przemieszczenia cewnika[117]. Cewniki tunelizowane są zakładane chirurgicznie, przebiegając w kanale podskórnym, oddalają miejsce wejścia do żyły od miejsca przejścia cewnika przez skórę. Zapobiega to szerzeniu się zakażenia po zewnętrznej stronie cewnika. Mankiet umieszczony na części przechodzącej przez skórę umożliwia wrastanie tkanki podskórnej, co dodatkowo chroni go przed inwazją flory bakteryjnej skóry[112]. Pozwala to na dłuższe utrzymywanie cewnika[118]. Cewniki PICC poprzez zastosowanie metody Seldingera mogą być umieszczane do żyły centralnej, zwykle żyły podobojczykowej, z dostępu przez żyłę obwodową. Mogą być stosowane do długotrwałej terapii[119], jednak zwykle są stosowane do krótkiego 2–3 tygodniowego leczenia[120]. Całkowicie wszczepialne porty naczyniowe posiadają umieszczone pod skórą zakończenie umożliwiające wielokrotne podanie leków poprzez samouszczelniającą się silikonową membranę. Membrana umożliwia wielokrotne przekłuwanie igłą i wielokrotną podaż cytostatyków. Zakończenie portu zwykle jest umieszczane na ścianie klatki piersiowej. Porty naczyniowe znacząco upraszczają podawanie leków u chorych wymagających długotrwałej chemioterapii lub żywienia pozajelitowego. Urządzenia nie przeszkadzają w wykonaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego[121][112]. Porty naczyniowe są najlepszym rozwiązaniem dla pacjentów wymagających długotrwałego podawania leków, produktów krwiopochodnych lub żywienia pozajelitowego[112]. Zastosowanie portów naczyniowych obecnie jest rutynowym postępowaniem, jednak czynnikiem ograniczającym ich zastosowanie jest ich wysoki koszt[116]. Cewniki naczyniowe wymagają stałej opieki, na którą składa się profilaktyka powikłań infekcyjnych i zamknięcia światła cewnika przez zakrzep. Tunelizowane cewniki wymagają więcej opieki od całkowicie wszczepialnych urządzeń i są one ograniczeniem aktywnego trybu życia. Wymagają one codziennego płukania heparyną z solą fizjologiczną. Cewnik powinien być zakryty podczas kąpieli[122]. Cewniki PICC wymagają częstej zmiany opatrunków i częstego płukania heparynizowanym roztworem soli fizjologicznej[120]. W czasie podawania leków porty naczyniowe wymagają warunków aseptycznych. Płukanie heparyną musi być przeprowadzane co 8–12 tygodni. Pacjenci mogą się kąpać już po 24–48 godzin po założeniu, a port nie ogranicza znacząco aktywności fizycznej[123]. Droga dotętnicza[edytuj | edytuj kod] Podawanie leków dotętniczo jest znacznie trudniejsze technicznie do wykonania i obarczone większym ryzykiem powikłań od dożylnego podawania leków. W związku z tym ta metoda podaży cytostatyków jest stosowana wyłącznie w leczeniu miejscowym, gdzie podanie dotętnicze pozwala zastosować znacznie większe stężenia leków, które podane ogólnoustrojowo w niższych dawkach nie są wystarczająco skuteczne. Celem terapii dotętniczej jest ekspozycja guza na zwiększone stężenie leków w obszarze zasilonym przez daną tętnicę, a następnie regresję guza, przy jednoczesnym stosowaniu ogólnoustrojowej terapii dożylnej lub doustnej[124]. Zmniejszenie ogólnej toksyczności nie jest głównym celem dotętniczej terapii miejscowej, zwykle stosuje się dawki maksymalnie w stosunku do maksymalnej toksyczności miejscowej i ustrojowej[124]. Terapia dotętnicza wymaga odpowiedniego dostępu do tętnicy, który może być uzyskany chirurgicznie lub metodami radiologii interwencyjnej (przezskórnie pod kontrolą skopii). Do krótkoterminowej terapii cewnik jest wprowadzany metodami radiologii interwencyjnej do tętnicy promieniowej lub tętnicy udowej, a do długotrwałej terapii wykorzystuje się cewniki wprowadzane chirurgicznie[125]. Jest to związane z wagą ryzyka przemieszczenia się cewnika, powikłaniami zakrzepowymi, ryzykiem zakażenia oraz z obciążeniem chorego zabiegiem. Metody radiologii interwencyjnej pozwalają precyzyjnie wprowadzić cewnik w pożądane miejsce przy mniejszym obciążeniu dla chorego w porównaniu do metody operacyjnej. Z drugiej strony cewniki wprowadzone metodą chirurgiczną wykazują mniejszą skłonność do przemieszczania się w związku z ruchem chorego, w tym również ruchami oddechowymi. Przezskórnie wprowadzone cewniki rzadko utrzymują stabilność dłużej niż kilka tygodni. Cewniki wykorzystywane do przezskórnego wprowadzenia mają większy potencjał do uszkodzenia ściany tętnicy i wywołania zakrzepu w porównaniu do cewników wprowadzonych chirurgicznie, które są znacznie miększe i nie mają zagiętej końcówki. Chirurgicznie wprowadzone cewniki zwykle są połączone z portem naczyniowym, co zmniejsza ryzyko zakażenia[126]. Poważnym problemem jest zakażenie martwicy leczonego guza, który jest szczególnie podatny na wzrost bakterii. Cewnik dotętniczy może być źródłem czynników infekcyjnych powodujących zakażenie martwych tkanek[126]. Dotętniczo cytostatyki można podawać do tętnicy wątrobowej w paliatywnym leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Terapia dotętnicza ma uzasadnienie w unikalnym unaczynieniu tego narządu. Większość substancji odżywczych do prawidłowej tkanki wątroby jest dostarczane przez żyłę wrotną, z kolei guzy są w większości zaopatrywane z tętnicy wątrobowej. Chemioterapia podana dotętniczo stwarza szansę zwiększonego wychwytu w guzie i jednoczesnego zaoszczędzenia prawidłowej tkanki wątroby[127][128]. Najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu przerzutów raka jelita grubego jest floksurydyna, która jest pochodną 5-fluorouracylu. Podana dotętniczo w przerzucie osiąga 15-krotnie większe stężenie niż po podaniu dożylnym[129]. W randomizowanych badaniach wykazano wzrost odsetka remisji od 20 do 50% w porównaniu ze standardową chemioterapią ogólnoustrojową[130][131][132][133][134]. Połączenie chemioterapii dotętniczej i ogólnoustrojowej może być korzystne u niektórych chorych z nieoperacyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby[e][135][136], również może być zastosowana w leczeniu uzupełniającym po resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby[137][138][136]. Chemioterapia dotętnicza bywa wykorzystywana w leczeniu nieoperacyjnych nowotworów głowy i szyi. Leki są podawane do tętnicy szyjnej zewnętrznej. Cisplatyna wykazuje aktywność w tej grupie nowotworów; podczas różnych badań nad jej wykorzystaniem w leczeniu miejscowym uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi u 50–70% leczonych[139][140]. Wyniki te jednak nie odbiegają od dożylnego podania cisplatyny i 5-fluorouracylu[141]. Izolowana perfuzja i infuzja[edytuj | edytuj kod] Izolowana perfuzja kończyny Izolowana infuzja do kończyny Izolowana terapia lokalna jest metodą chemioterapii miejscowej, w której daną część ciała czasowo odcina się od krążenia i podaje się dotętniczo duże dawki chemioterapii. Mimo różnych potencjalnych anatomicznie miejsc do takiej terapii niemal wyłącznie znalazła ona zastosowanie w terapii kończyn, gdzie izolacja od krążenia dużego nie jest tak problematyczna. Izolowana perfuzja kończyny jest metodą, w której kończyna jest wyłączona z krążenia dużego za pomocą opaski uciskowej. Główne naczynia są podłączone do kaniul, przez które przepływa mieszanina krwi pełnej i soli fizjologicznej, która jest dotleniona i ogrzana w układzie pozaustrojowym. Zabieg jest przeprowadzany w warunkach łagodnej hipertermii[142]. Izolowana infuzja do kończyny jest techniką mniej inwazyjną od izolowanej perfuzji kończyny. Cewniki nie są zakładane chirurgicznie, a za pomocą nakłucia tętnicy pod kontrolą skopii. Wlew leków jest przeprowadzany po zaciśnięciu opaski uciskowej przez 20–30 minut. Na koniec zabiegu podany roztwór jest aktywnie usuwany z krwiobiegu, do kaniuli tętniczej jest podawany roztwór krytaloidów, a z kaniuli żylnej jest on wypompowywany za pomocą strzykawki lub pompy. Metoda ze względu na krótki czas niedokrwienia nie wymaga oksygenatora, nie wymaga również kontroli monitorującej ucieczkę krwi z lekami z odizolowanego krążenia do krążenia dużego. Nie stosuje się hipertermii. Ograniczeniem metody może być powstające niedotlenienie i kwasica, które nasilją lokalną toksyczność oraz brak kontroli przecieku do krążenia ogólnoustrojowego, co może zwiększać toksyczność ogólnoustrojową[143]. Izolowana perfuzja kończyny lub izolowana infuzja znalazły zastosowanie w leczeniu czerniaka i mięsaków[144][145]. W leczeniu rozproszonych przerzutów in-transit czerniaka może być zastosowana izolowana perfuzja kończyny albo izolowana infuzja z podaniem melfalanu z lub bez TNF-α[146]. Metaanaliza wykazała odsetek odpowiedzi całkowitych wynoszący około 60% i odsetek odpowiedzi obiektywnych wynoszący 90%[147]. Izolowana perfuzja kończyny jest wykorzystywana w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub słabo kontrolowanego mięsaka jako metoda pozwalająca uchronić przed amputacją kończyny. Stosuje się połączenie melfalanu i TNF-α[148]. Badano również możliwość izolowanej perfuzji płuc w celu leczenia niektórych przerzutów[149][150][151][152]. Chemioterapia dootrzewnowa[edytuj | edytuj kod] Chemioterapia dootrzewnowa Chemioterapia dootrzewnowa jest metodą, w której leki przeciwnowotworowe zostają podane do jamy otrzewnej, gdzie nowotwór jest bardziej eksponowany na działanie leków ze względu na znacznie wyższe stężenie leku w porównaniu do podania układowego oraz dłuższego czasu działania. Warunkiem powodzenia terapii tym samym lekiem po częściowej odpowiedzi jest brak bezwzględnej oporności guza na zastosowane wcześniej leczenie, ponieważ tylko wtedy wyższe stężenie leku pozwala przezwyciężyć rozwijającą się całkowitą oporność[153]. Głównym problemem tej metody jest sposób penetracji leku do guza, który odbywa się za pomocą dyfuzji z otrzewnowej powierzchni guza, a nie za pośrednictwem kapilar. Głębokość penetracji leku do guza jest stosunkowo płytka i wynosi około 1–2 mm. Terapia jest skuteczna tylko w przypadku występowania małych (

Odpowiedz Cytuj




Adres tej witryny: https://baborow.istrefa.com

istrefa gmina Baborów | istrefa powiat Głubczyce | istrefa opolskie | istrefa Polska

Baborów - miasto, gmina miejsko-wiejska, powiat Głubczyce, województwo opolskie - portal lokalny
Kod pocztowy: 48-120


Info

  • Strona nie wymaga rejestracji ani logowania.
  • Każda nowa wypowiedź jest anonsowana na stronie głównej.

Szukaj...


Zgłoś problem...

Zgłoś problem techniczny związany z działaniem portalu.

Zgłoś problem